Nella prima puntata della quinta stagione, Oz riapre dopo le grandi ristrutturazioni in seguito a un'esplosione di gas.

McManus crede che White potrebbe ricredersi se trascorresse del tempo con Said. Alvarez propone a Guerra una soluzione singolare alla loro disputa. La madre di O'Reily, Suzanne Fitzgerald, inizia un periodo di servizi sociali insegnando musica a Oz.

Brass vuole sapere chi gli ha tagliato il tendine. Redding e Morales formano un'altra difficile alleanza. La misteriosa influenza del rev. Cloutier sui seguaci si fa intrigante. Keller torna a Oz ma ad attenderlo c'è una vecchia accusa di omicidio.

A Penders, Hill e Alvarez viene data l'occasione di addestrare cani guida. Martinez serve a Brass un "cocktail" che non era di certo stato ordinato. Il triangolo amoroso tra Beecher, McClain e Keller si fa più complicato.

Robson alimenta le frizioni tra White e Said. Intanto, la malattia di Pancamo potrebbe tornare utile ai suoi nemici. Schillinger tenta una conciliazione amichevole ma sospetta con Beecher e Morales vuole vendicarsi sul marito violento della sorella.

La guarigione di Hill porta a rinnovati attriti tra Redding e Morales. Il desiderio di Alvarez si realizza quando il programma "Il miglior amico dell'uomo" termina e Meehan propone alcune idee rivoluzionarie per aiutare Cyril.

Nell'ultima puntata della quinta stagione, Robson fa di tutto per rimediare al problema delle gengive. Intanto, McManus è combattuto sulla decisione di rimanere a Oz e Rebadow fa i conti con il destino di suo nipote.