Se envía un equipo de cinco soldados (Duke, Ripcord, Tunnel Rat, Roadblock y Scarlett) para investigar una instalación de COBRA. Descubren la nueva arma ultrasecreta de COBRA, Bio-Vipers, pero son descubiertos y se ven obligados a volar la instalación para salvarse.

La baronesa se pone en contacto con el mercenario mayor Bludd para rastrear y asesinar a un objetivo, un ex empleado de COBRA y bloguero de Internet, que creen que robó uno de sus escáneres de datos.

Los Joe se refugian en el dojo de Snake Eye, donde entrenan con él y conocen a su primer aprendiz, Jinx. También aprenden sobre su conexión con Storm Shadow y su pasado conectado en el clan ninja Arashikage.

El equipo de Joe se reagrupa después de una emboscada de Storm Shadow. Snake Eyes y los Joes deben darle caza e idear un plan para rescatar a Jinx, quien ha sido secuestrada por su prima.

Duke se va a casa para proteger a su familia de Cobra; el equipo se infiltra en la fiesta de Navidad de Cobra.

La baronesa intenta recuperar el control del disco que guarda los secretos de Cobra.

Haciéndose pasar por un predicador que ayuda a los veteranos, Scrap-Iron secuestra a Tunnel Rat y lo usa para probar un traje de "exo-armadura" armado para James McCullen y su M.A.R.S. Industrias. Conoce a Ralph Pulaski (también conocido como Steeler) en otro traje y deben luchar entre sí para sobrevivir. Roadblock luego intenta un rescate al permitir que lo capturen, pero también se ve obligado a usar un exo-traje. Ahora el resto de Joe tiene que salvarlo también.

Los Joe hacen una parada técnica en un pequeño pueblo de Kansas y rápidamente se encuentran enredados con los Dreadnoks, su líder Zartan y un cobarde sheriff local. Ahora deben correr contra el tiempo para ayudar a los lugareños a liberarse del reinado de terror de los Dreadnoks, devolverle el coraje al sheriff, poner a toda la pandilla tras las rejas y escapar antes de que Flint llegue para arrestarlos.

Duke es encarcelado injustamente cuando se ve atrapado en un taller de desguace mientras busca una pieza de repuesto para su vehículo. El resto de G.I. Joe debe sacarlo de prisión haciendo que arresten a Roadblock. Pronto descubren que el director de la prisión hace que los prisioneros peleen entre sí para divertirse. Ahora G. I. Joe debe sacar a Duke y Roadblock y exponer las actividades ilegales en la prisión.

Adam DeCobray contrata a James McCullen de M.A.R.S. Industries para trabajar en un proyecto para combinar las Bio-Vipers del Dr. Mindbender con sus fallidos exo-trajes de armadura. Mientras tanto, los Joe se infiltran en un bastión de Cobra después de recibir información sobre los planes de DeCobray de quien pensaban que era el denunciante enmascarado de Breaker. Durante el intento, Mindbender revela un secreto mortal que lleva a DeCobray a revelarse como Cobra Commander. James McCullen se convierte en un "Destro" (extrañado/alienado) cuando se ve obligado a usar una máscara de hierro como símbolo de su intento de traición y una marca de su servidumbre a Cobra.

Cuando la ciudad de Green Ridge recibe una orden judicial para detener la construcción de una presa construida por Cobra Industries, Baroness y Doctor Mindbender envían a Firefly a quemar esta antigua ciudad turística hasta los cimientos, dejándolo en manos de G.I. Joe y un bombero local para detenerlo.

Los Joe están atrapados en una comuna de culto.

Lady Jaye y Flint usan Zartan para rastrear a los Joe. Mientras tanto, la baronesa intenta colarle un traje de camuflaje a Cobra.

El prototipo Shadow-Vipers y Storm Shadow siguen a los Joe a Canadá, donde se esconden con Snow Job.

Cuando los Joe roban un proyecto secreto de biovíbora de Cobra, deciden regresar a Washington D.C. para mostrárselo al general Abernathy.

Se dan cuenta de que no pueden llegar allí antes de que su nuevo premio se descongele, por lo que los Joes alquilan un pasaje en el barco del Capitán Shipwreck.

Mientras tanto, la víbora se suelta en medio del viaje y los Joe deben descubrir cómo detenerla sin terminar en el fondo del mar.

Rastreando la señal del prototipo Techno-Viper después de su derrota, los Joes terminan en Escocia. Mientras están allí, los Joe quedan atrapados dentro del castillo de Destro durante una misión de reconocimiento que investiga un arma Cobra llamada Bio-Dag, un misil que distribuye Bio-Vipers sobre las masas.

Los Joe planean colarse en una cumbre de comunicaciones organizada por la baronesa en el castillo de Cisarovna, donde descubren un esquema de control mental que involucra el invento "Black Adder" de Cobra Industries. Este dispositivo celular puede tomar el control de su competencia mediante la manipulación cerebral utilizando la tecnología de control mental del Doctor Mindbender desviada de la capacidad psíquica de Tomax y Xamot. Sin embargo, los Joes pronto descubren que alguien más se ha infiltrado en la finca con un hacha para moler contra la familia Cisarovna y su reinado.

Los Joes descubren un virus mortal de la cepa Anaconda mientras buscan a un científico desaparecido y se enteran del plan de Cobra para beneficiarse de la venta de su antídoto.

Los Joe asaltan las instalaciones médicas de Cobra para buscar al "Paciente X" (que se utilizó anteriormente como sujeto de prueba para la creación del virus Anaconda Strain) y cualquier otra información que los ayude a prevenir un brote. Pronto descubren que el Paciente X es en realidad un Ripcord amnésico y lo ayudan a recuperar la memoria. Mientras tanto, el Doctor Mindbender le dice a Cobra Commander que esta es una buena oportunidad para rastrear la ubicación y los movimientos de Joe, ya que la interferencia ahora está a la vista.

Los Joe se dirigen a Nueva York para encontrar a un niño desaparecido. Mientras investigan, se encuentran con una víbora de alcantarilla perseguida por un Mindbender.

Cuando Scarlett y Snake Eyes se cuelan en las instalaciones secretas de Cobra Commander, descubren que Cobra Commander se esconde en las instalaciones después de un ataque ninja en su propia casa. La amenaza del ninja hace que Baroness llame a Storm Shadow para proteger a Cobra Commander. Pronto se descubre que el ninja es en realidad Jinx con un traje de alta tecnología fabricado por M.A.R.S. de Destro. Industries y se entera de lo que realmente sucedió el día que mataron al Hard Master. Storm Shadow también le confiesa la verdad y ahora no tiene amo cuando deja a Jinx para ser el líder legítimo del clan Arashikage. Jura que a partir de ahora el clan seguirá el camino que su padre pretendía: abandonar las viejas costumbres y adoptar las nuevas, utilizando la tecnología.

Flint contrata al teniente Hershel Dalton (también conocido como Heavy Duty) para detener a su primo Roadblock mientras él y el equipo están en su ciudad natal de Biloxi, Mississippi. Mientras tanto, Major Bludd reaparece y planea su venganza contra los Joe.

Mientras investigan una serie de terremotos que azotaron la costa este en una semana, los Joes descubren túneles subterráneos debajo de un granero de Virginia que Cobra está construyendo con una enorme excavadora de perforación que termina separando a Duke y Scarlett de los demás. Al igual que los caminos de la Antigua Roma, descubren que Cobra está construyendo una red subterránea con rieles Maglev que les permitirán mover cualquier cosa, en cualquier lugar, en cualquier momento sin el conocimiento del público, haciendo que todos los caminos conduzcan a Cobra.

Después de una experiencia con lo que parecía ser el fantasma de su padre Patrick O'Hara, Scarlett y los Joes van a su ciudad natal, Atlanta, Georgia, donde visita la casa familiar vacante. Ella se entera de las imágenes recuperadas por Snake Eyes que su padre inventó el Molecular Assembler Scrambler Sender (también conocido como MASS Device) para que Cobra Industries lo use para teletransportar tropas a la batalla. Mientras tanto, Baroness ordena a los Bio-Vipers que ataquen a los Joes cuando se entera de que la piedra en el relicario de Scarlett juega un papel en el complot de Cobra Commander para usar el dispositivo MASS. También se revela la razón por la que Snake Eyes usa una máscara.

Como el relicario de Scarlett está en posesión de Baroness y Dr. Mindbender, los Joe terminan peleando con Cobra Industries infiltrándose en su fortaleza para evitar que terminen el dispositivo MASS. Más tarde, los Joe llegan a Washington DC en el High Speed Sentry de Destro (también conocido como tanque HISS) y están rodeados por el general Abernathy y los Falcons. Scarlett les muestra la prueba del laboratorio de que necesitan limpiar sus nombres. Al final, se revelan los secretos de Cobra Industries y Cobra Commander declara la guerra a los Joe.

La transmisión original incluía un segmento de tráiler que mostraba la versión de dibujos animados de Duke de Sunbow de la década de 1980 que decía que la realidad de Renegades era "solo un sueño", separando específicamente las dos interpretaciones. Las otras contrapartes de la tripulación de Renegades refutan la realidad de Renegades, riéndose de la descripción que les dice Real American Duke.