Paus Alexander vecht voor zijn leven. De kardinalen vechten in dit vacuüm voor de macht. Cesare en Micheletto jagen op de moordenaar. Della Rovere plant zijn volgende zet.

Alexander vraagt kardinaal Sforza om een lijst te maken van alle kardinalen die hem niet meer goed gezind zijn. Nadat al het bewijs is verzameld, ontslaat Alexander iedereen die hij niet meer vertrouwd. Lucrezia haalt weinig plezier uit haar nieuwe schoonfamilie en merkt dat haar gevoelens voor Cesare toenemen.

Een van de ontslagen kardinalen is uit op wraak. Cesare moet naar Napoli, om de goede vrede te bewaren. Na zijn huwelijk met Lucrezia, beseft Alfonso dat hij er politiek gezien niet goed voor staat. Zodoende laat hij Lucrezia alleen tijdens de huwelijksnacht, waarmee hij haar in de handen drijft van een ander.

De nieuwe kardinaal Farnese ontdekt een diefstal. Koning Ferdinand komt te weten dat het begin van het huwelijk tussen Lurezia en Alfonso niet helemaal verlopen is zoals mocht worden aangenomen.

Cesare's diplomatieke missies in Frankrijk beginnen vruchten af te werpen. Bianca maakt een drastisch statement in Rome. Lucrezia gaat naar Napoli.

Cesare trekt naar Noord Italië met een heel Frans leger aan zijn zijde. Alexander voelt dit als verraad en ziet dit als een aanval op zijn gezag. Catherina smeedt ondertussen haar eigen plannen. Alexander weet een manier om geld te verdienen aan de joodse gemeenschap.

Cesare brandt het paleis van Constanzo af. Lucrezia zoekt steun in Napoli in de strijd tegen Frankrijk. Ze chanteert Prins Raphael. Prins Frederigo vervangt Ferdinand als koning.

Pelgrims trekken naar Rome voor het grote feest. Catherina heeft echter een plan beraamd om dit feest grondig te verpesten. Lucrezia merkt dat Frederigo aan het veranderen is.

Wraakzuchtig vanwege het verraad, vermoord Micheletto zijn geliefde en verdwijnt. Cesare spoed zich naar Napoli om Lucrezia te redden. Het weerzien van beiden, roept echter vragen op bij mensen om hen heen.

Cesare maakt zijn leger klaar om af te maken wat Juan ooit was begonnen. Micheletto komt onverwacht weer ten tonele. Lucrezia zorgt ervoor dat ze van Alfonso afkomt, waardoor haar toekomst met Cesare open ligt.