Rom, 1492: Nach dem Tod von Papst Innozenz strebt der Spanier Rodrigo Borgia dessen Nachfolge an. Doch zuerst verfügt keiner der Kardinäle, die sich um das Amt bewerben, über die nötige Mehrheit. Der Machtpolitiker Borgia sorgt aber durch Bestechung und Ämterhandel dafür, dass er am Ende genug Stimmen hat und als Alexander VI zum neuen Papst gewählt wird. Die Kardinäle Orsini und Della Rovere sind über die Entscheidung empört und entschlossen, Borgia zu bekämpfen. Orsini versucht sogar, ihn während eines Banketts vergiften zu lassen, doch Borgias Sohn Cesare bringt den Attentäter dazu, den vergifteten Kelch stattdessen Orsini zu reichen ...

Nach dem gescheiterten Giftanschlag auf ihn setzt Rodrigo Borgia alles daran, seine Position weiter zu stärken. So ernennt er seinen Sohn Cesare zum Kardinal und Nachfolger des ermordeten Orsini. Cesare bringt zudem den Attentäter Micheletto, der jetzt für ihn arbeitet, im Umfeld von Kardinal Della Rovere unter, einem weiteren erklärten Feind des neuen Papstes. Dadurch erfährt er, dass Orsini mit Unterstützung des Rechtsgelehrten Burchard plant, den Papst wegen Unkeuschheit absetzen zu lassen. Cesare findet heraus, dass sein Vater tatsächlich eine Geliebte hat und es eine Zeugin gibt, die gegen den Papst aussagen will ...

Cesare Borgia hat die Zeugin, die gegen seinen Vater aussagen wollte, töten lassen und es aussehen lassen, als sei Kardinal Della Rovere der Mörder. Della Rovere flieht nach Neapel und sucht dort Verbündete für den Kampf gegen den Borgia-Papst. Alexander VI will indessen seine Macht durch eine strategisch günstige Heirat seiner Tochter Lucrezia stabilisieren. Doch dafür muss er eine hohe Mitgift bieten. Daher beschließt er, den Bruder des Sultans von Konstantinopel, Djem, ermorden zu lassen, da der Sultan für den Tod des verhassten Rivalen viel Geld bietet. Djem ist aber ein guter Freund von Lucrezia ...

Auf der Suche nach Verbündeten gegen den Borgia-Papst reist Kardinal Della Rovere nach Florenz, um die einflussreichen Medici und deren Berater Machiavelli um Unterstützung zu bitten. Er möchte den französischen König Karl VIII dazu bringen, mit seinen Truppen gegen den Papst zu ziehen, doch dazu müssten sie Medici-Gebiet durchqueren. Indessen ist es dem Papst gelungen, die Heirat seiner Tochter Lucrezia mit Giovanni Sforza zu arrangieren, die ihm den Beistand des Herzogs von Mailand sichern soll, der ein Vetter Sforzas ist. Doch dann sorgt Lucrezias Mutter durch ihre Teilnahme an der Feier für einen Skandal ...

Kardinal Della Rovere versucht den französischen König Karl VIII als Verbündeten gegen den Borgia-Papst zu gewinnen. Alexander VI muss indessen befürchten, dass auch die Medici in Florenz und selbst der Herzog von Mailand nicht wirklich zuverlässig hinter ihm stehen. Daher will er nun auch noch einen seiner jüngeren Söhne verheiraten, um seine Position abzusichern. Lucrezia beginnt eine Affäre mit dem Stallknecht Paolo und benutzt ihn, um ihren brutalen Ehemann durch eine Verletzung für eine Weile außer Gefecht zu setzen. Cesare tritt indessen zu einem Duell gegen den Ehemann seiner Geliebten an ...

Während ihr brutaler Ehemann durch einen Reitunfall ans Bett gefesselt ist, genießt Lucrezia die Affäre mit Paolo. Auch Cesare stürzt sich in die Affäre mit Ursula Bonadeo. Allerdings ahnt sie nicht, dass er ihren Mann in einem Duell getötet hat. Da es dem Borgia-Gegner Della Rovere offenbar gelungen ist, den französischen König für den Kampf gegen Rom zu gewinnen, bemüht sich Papst Alexander intensiv um ein strategisch wichtiges Bündnis mit Neapel. Deshalb soll sein jüngster Sohn Joffre die Prinzessin Sancia heiraten. Aber Joffres Bruder Juan droht die Hochzeit zu sabotieren, indem er Sancia verführt ...

Kardinal Della Rovere schöpft im Kampf gegen den verhassten Papst neue Hoffnung, als König Karl VIII von Frankreich tatsächlich gegen Rom zieht. Als sich die Nachricht verbreitet, dass Karls Truppen die Stadt Lucca erobert und verwüstet haben, ergeben sich fast alle anderen Städte kampflos. Papst Alexander muss mit ansehen, dass ihm auch Florenz und Mailand, die er durch seine Heiratspolitik an sich binden wollte, nicht den erhofften Rückhalt bieten. Alexanders letzte Hoffnung ist die Kampftruppe seines Sohnes Juan Borgia. Doch Juan scheint sich mehr für seine Schwägerin Sancia zu interessieren als für den Kampf ...

Da sich inzwischen fast alle Städte auf die Seite des französischen Königs Karl VIII geschlagen haben, bleiben Papst Alexander nur noch die Armeen der päpstlichen Staaten für die Verteidigung Roms. Doch diese sind schlecht ausgebildet, zahlenmäßig den französischen Truppen weit unterlegen und haben in Juan Borgia auch keinen entschlossenen Anführer. Indessen flieht Alexanders Tochter Lucrezia, die von ihrem Geliebten schwanger ist, vor ihrem brutalen Ehemann. Dabei läuft sie aber direkt in die Arme der französischen Truppen. Karl nimmt Lucrezia gefangen, kann sich jedoch nur schwer ihres Charmes erwehren ...

Nachdem Lucrezia Borgia durch ihr diplomatisches Geschick verhindern konnte, dass es zum Kampf zwischen der französischen Armee und den päpstlichen Truppen ihres Bruders Juan kommt, zieht König Karl VIII ohne Waffengewalt und Plünderung in Rom ein. Papst Alexander hat inzwischen die Unterstützung sämtlicher Kardinäle verloren. Doch zum Entsetzen seines Erzfeindes Della Rovere gelingt es dem Papst, sich mit dem französischen König zu einigen, indem er diesen zum König von Neapel krönt. Allerdings hat er Karl VIII verschwiegen, dass in Neapel die Pest ausgebrochen ist ...