À peine élu pape, Rodrigo Borgia confisque le pouvoir à son profit. Il se heurte à son fils, Cesare, qu'il a contraint à se faire prêtre, alors que le bouillant jeune homme ne rêve que d'aventures et d'amour.

Pour reconstituer sa fortune, le pape décide d'accueillir les juifs chassés par l'Inquisition et de leur faire payer le prix fort. Della Rovere, de son côté, a trouvé refuge à Naples. En même temps qu'il revêt la robe rouge de cardinal, Cesare lance un tueur à sa poursuite. Contre une confortable rémunération, Alexandre VI s'apprête à accueillir Djem, le frère du sultan de Constantinople, à Rome.

Alexandre VI a choisi de marier Lucrezia à Giovanni Sforza. Afin d'éviter le déshonneur à sa fille et un nouveau scandale, il interdit à sa mère, donna Vanozza, d'assister à la noce. Pendant ce temps, Cesare envoie un espion à Florence, où le cardinal Della Rovere tente d'obtenir l'appui d'une puissante famille pour contrer les Borgia. Il manœuvre dans l'ombre pour que la France envahisse l'Italie.

Alexandre VI est tourmenté par des cauchemars. Il craint d'avoir fait le mauvais choix en mariant Lucrezia à Giovanni Sforza. Ses inquiétudes sont fondées car la jeune femme est maltraitée. Cesare, de son côté, n'est pas insensible aux charmes d'Ursula Bonadeo. Après une altercation avec le mari de celle-ci lors du mariage de Lucrezia, le cardinal ne compte pas en rester là. Il se confie à sa mère au sujet de ses sentiments naissants.

Depuis l'accident de cheval de Giovanni, Lucrezia s'occupe des soins de son époux et profite de sa nouvelle tranquillité pour passer du temps avec Paulo. Le pape, de son côté, souhaite rapidement conclure une alliance avec Naples et envisage de marier son plus jeune fils Geoffrey à la princesse napolitaine Sancia. Cesare rend visite à Ursula. Celle-ci ignore que son époux a été assassiné par le cardinal.

Cesare s'entretient avec Lucrezia avant qu'elle ne parte retrouver son époux. Il s'inquiète de la manière dont Giovanni Sforza la traite. Peu après, le cardinal retrouve Ursula dans un couvent mais celle-ci le repousse. Alexandre VI, quant à lui, apprend que l'armée française, aux côtés du cardinal Della Rovere, est en marche vers Milan. La situation est particulièrement critique pour le pape.

Giulia organise en secret le départ de Lucrezia, avec la complicité de Paulo. A Rome, le pape insiste auprès de l'ambassadeur d'Espagne pour recevoir le soutien du roi contre les Français. Mais celui-ci refuse. Alexandre VI organise déjà la résistance avec Juan, commandant des soldats de la papauté, mais Cesare doute qu'il soit à la hauteur. Le saint-père organise également une réunion de crise avec le collège des cardinaux.

Les troupes françaises entrent dans une Rome déserte. Le pape, abandonné de tous ses cardinaux, se retrouve seul face au roi de France. Mais Alexandre VI parvient à sauver sa place en faisant preuve de la plus grande humilité et en offrant au roi l'investiture papale de France et de Naples. Lucrezia révèle à Cesare qu'elle est enceinte et que l'enfant qu'elle porte n'est pas celui de Giovanni Sforza.