Mentre partecipa a una parata commemorativa, la senatrice Erica Humphrey Miller, figlia di un ex senatore, viene assassinata da un cecchino. Le indagini appurano che Erica stava indagando su una fabbrica di batterie nella zona di Readville, responsabile di un grave inquinamento ambientale. Maura soffre i postumi della laparoscopia cui è stata sottoposta per donare un rene alla sorellastra Cailin mentre Jane ritrova Casey.

L'oceano restituisce il cadavere di una ragazza. La giovane ha segni di percosse ed è priva di documenti: si tratta sicuramente di omicidio. Cailin chiede aiuto a Maura per difendere l'ente benefico di Hope, il Medical Emergency Network of Doctors, dalle indagini dell'F.B.I.

Giorno di festa in casa Rizzoli. La famiglia si riunisce per il battesimo del piccolo T.J ma la funzione, svolta in chiesa, viene interrotta da due eventi. Il primo riguarda T.J, mentre il secondo aprirà un nuovo caso di omicidio.

Durante una cena di beneficienza organizzata dal famoso giocatore di golf Tucker Franklin, Maura conosce Brad, un affascinante chirurgo. La mattina seguente Brad viene trovato morto nella sua auto. Giunta sulla scena del crimine, Maura rimane scioccata: è lei l'ultima persona ad averlo visto vivo.

Jane testimonia nel processo contro Paddy con l'obiettivo di far accettare tra le prove il taccuino che ha rinvenuto nella finta tomba di Maura. C'è molta attesa per la deposizione di Jackie Donovan, il testimone chiave che potrebbe incastrare Paddy una volta per tutte.

Una giornata decisamente no per Jane Rizzoli. La detective dovrà affrontare una giornata piena di imprevisti che si sommeranno ad un nuovo caso di omicidio avvenuto nella cantina di Leroy Grovner, un ingegnere in pensione con una strana passione per il collezionismo. La vittima è un netturbino amico di Leroy.

David Sutton, insegnante di scienze ed educazione stradale in un liceo, viene investito da un'auto pirata. Le indagini portano a quattro amiche: Samantha, Chloe, Megan e Emma, che prendevano ripetizioni da David. Una delle quattro, Samantha, è in coma dopo aver tentato il suicidio. Jane segue le indagini con difficoltà, essendosi slogata una caviglia.

La dottoressa Victoria Nolan è un'illustre psichiatra forense, specializzata in serial killer. Ha scritto un libro, subito bestseller, che racconta la storia di tre assassini seriali. Uno di costoro è Charles Hoyt, detto "Il chirurgo", l'incubo di Jane. In occasione di un simposio sul tema, la Nolan coinvolge Jane e Maura. Le due amiche presenteranno il massacro di Martin e Gail Yeager. Sul palco dell'auditorium viene ricostruita minuziosamente la scena del crimine. Ma una sinistra sorpresa sconvolgerà il convegno.

Alberto è un giovane meccanico, specializzato nel truccare auto destinate alle corse clandestine. Lui stesso gareggia, ma durante una competizione il suo bolide esplode. Presto si scoprirà che non si tratta di un fatale incidente, ma di sabotaggio. Mentre indaga sul caso Maura conosce B.T., un artificiere, e i due sembrano piacersi molto.

Durante la simulazione di un processo, pratica usata negli Stati Uniti per la didattica degli studenti di legge, il giudice Katheleen Harper entra in aula barcollante e muore poco dopo. Si scopre che le è stata iniettata una sostanza letale.

Rhonda Clark, professoressa di sociologia presso la BCU di Boston, viene annegata nella sua vasca idromassaggio. Poco dopo, nel parcheggio di un prestigioso club sportivo, un colpo di pistola uccide il facoltoso Mark Cabot, titolare della Annisquam Investments, una società di arbitraggio finanziario. Jane e la sua squadra dovranno dunque occuparsi contemporaneamente di due delitti, che all'apparenza non hanno niente a che vedere l'uno con l'altro.

Un uomo travestito da clown tenta di rapire un bambino di dieci anni. Un uomo interviene per salvarlo e nella colluttazione che ne consegue resta ucciso. Il clown fugge, ma il bambino riesce a fuggire. La squadra ricorda un vecchio caso analogo, irrisolto, e cerca dei collegamenti. Intanto Casey e Jane sono a un bivio. Il loro rapporto è sempre più profondo, ma chi dei due rinuncerà a lavoro e carriera per seguire l'altro?

Frank si ripresenta a Boston portando a Jane, Tommy, Frankie Jr e ad Angela una brutta notizia che sconvolgerà tutti. Nel frattempo Jane e Maura sono alle prese con il caso di una ragazza trovata accoltellata nel bagno di un bar. La vittima, Natasha, era una giovane cantautrice con problemi di alcolismo e, a quanto sembra, si era recata nel locale per suonare dal vivo.

Holden Hathaway è un famoso chef che ha vinto il reality culinario "Il miglior chef d'America". Un mattino Holden muore, avvelenato da una tossina con cui era stata impregnata la sua giacca da chef. Le indagini rivelano un particolare curioso: in seguito ad un incidente, Holden aveva perso del tutto i sensi dell'olfatto e del gusto. Chi era, dunque, il vero creatore dei piatti dello chef Holden?

In questo finale della quarta stagione: Natalie Bloomfield, figlia di una senatrice, viene uccisa, giustiziata con due colpi alla nuca. La ragazza, ingegnere informatico, lavorava per la K.A.G., una agenzia privata che raccoglie dati per la N.S.A.. Si sospetta che Natalie stesse fuggendo in seguito alla vendita di informazioni top-secret e viene coinvolta la sicurezza nazionale.