Après le démantèlement de la Division version Percy et sa reprise en main par Ryan Fletcher, l'heure est venue pour Nikita, Michael et Birkhoff de repartir en mission. Si le programme est encore officiellement classé "Top Secret", les règles ont changé et l'objectif également. L'époque de la manipulation est terminée, il est temps désormais de réparer les erreurs commises dans le passé et de stopper 30 ex-agents en fuite. Pour Nikita et Michael, direction Hong Kong : Martin, un ex-Division, est employé par les services secrets chinois pour assassiner des membres de la CIA...

Wade, un ex-agent de la Division en fuite, a volé une importante quantité d'un explosif particulièrement instable. Tout porte à croire qu'il prépare un attentat dans les 48 heures. Une course contre la montre est donc engagée. Nikita et Michael réussissent à retrouver sa trace et débusquent sa cachette. Ils y découvrent Liza, une jeune fille kidnappée il y a plus de deux ans. Traumatisée, cette dernière n'a aucun souvenir de sa vie d'avant. Plus troublant encore est le lien qu'elle semble partager avec Wade...

Un agent infiltré dans une cellule terroriste sur le sol américain a été arrêté. Ryan en informe Nikita, qui est troublée par la nouvelle: ce type de mission ne devait plus avoir cours au sein de la "nouvelle" Division. Une mission d'exfiltration est organisée mais elle tourne court : Mia, l'agent sous couverture, se retourne contre Nikita et, avant de s'enfuir, blesse gravement Alex...

Emprisonné dans un pénitencier russe, Owen est exfiltré de force par un agent envoyé par Amanda puis séquestré. Ayant finalement réussi à s'enfuir, il choisit de refaire surface en braquant une banque, espérant attirer l'attention de Nikita. Quelques heures plus tard, l'ex-agent est de retour entre les murs d'une Division qui a officiellement changé. Ryan choisit de le faire interroger par Alex pour sonder ses motivations et déterminer s'il constitue un danger...

Markov, un ex-agent de la Division sous la période Percy, est élu Président de l'Ouzbékistan. Une situation géopolitique insoutenable car complètement instable, et dont la Présidente des Etats-Unis n'a pas connaissance. Or cette dernière impose un ultimatum à Ryan: après quelques ratés extrêmement fâcheux, la Division n'a plus le droit à l'erreur sous peine d'éradication. Nikita et Michael doivent donc organiser une opération secrète visant à remplacer discrètement Markov avant qu'il ne soit trop tard... Alex et Owen échappent de peu à explosion dans le bloc médical. Un nouvel incident qui serait une preuve supplémentaire de l'existence d'une taupe au sein de la Division...

Nikita et Michael capturent un trafiquant d'armes, Cyrus, qui allait acheter une arme permettant la géolocalisation pour Ari. Nikita convainc Ryan d'utiliser Cyrus comme appât afin de capturer Amanda mais ce dernier parvient à esquiver le piège. Quand Amanda perd l'aide de Cyrus, elle réalise que son dernier espoir est... Nikita ! Birkhoff est sur le point de découvrir l'identité de la taupe d'Amanda...

Birkhoff découvre l'identité de la taupe d'Amanda et dévoile son nom à Nikita. La taupe n'est autre que... Sonya ! Amanda a également une autre taupe au sein de la Division, chargée de surveiller Sonya. Nikita, Michael et Ryan utilisent alors Sonya afin de trouver l'endroit où se cache Amanda. Quant à Birkhoff, il tend un piège à la deuxième taupe. Pendant ce temps, Michael confronte Alex sur sa consommation de drogues, cette dernière le supplie de ne rien dire à Nikita.

Nikita et Owen doivent faire face à un tueur à gages, Liam. Quant à Michael, il obtient un nouveau poste au sein de la Division. Sa relation avec Nikita est un peu tendue car il n'accepte pas de la voir travailler aux côtés d'Owen...

Un ex-agent de la Division, nommé Ray, kidnappe sa petite amie, Kate. Ryan décide alors d'envoyer son équipe afin de sauver la jeune fille. Nikita est étonnée que Michael décide d'envoyer Owen sur cette mission pour qu'il l'accompagne. Pendant ce temps, Sean prend une décision concernant Alex.

Michael abandonne les missions sur le terrain et préfère diriger les opérations au sein de la Division. Après que Birkhoff donne à Nikita l'information clé dont elle a besoin, cette dernière prépare une mission secrète qui la conduit vers un territoire dangereux. Lorsque Michael, Alex et Ryan découvrent sa mission, ils décident alors de la suivre au Kosovo mais cela va provoquer des conséquences dramatiques pour la Division...

Un agent de la CIA, Naomi, tombe sur un dossier détaillant l'implication de Madeline Pierce au sein de la Division. Cette dernière le remet au directeur de la CIA, Morgan Kendrick. Quand Morgan est tué peu de temps après, Amanda accuse Sean du meurtre et la CIA réagit en le retenant contre sa volonté. Nikita compte bien le libérer et met en place un plan qui peut soit le sauver, soit lui coûter la vie.

Birkhoff apprend qu'Ari est à New York grâce à Shadowbot. Nikita et Owen partent alors à sa recherche avant que le FBI ne le retrouve. Ari a prévu de voir Nikita pour lui parler. Il lui fait alors part des intentions d'Amanda : elle travaille avec un terroriste afin d'attaquer les Etats-Unis. Ari est prêt à révéler à Nikita une information essentielle qui pourrait conduire directement au terroriste, et réclame 50 millions de dollars en échange de cette information. Quant à Sean, il est jaloux de la relation qu'entretient Alex avec Owen.

Dans le but d'obtenir le contrôle de la boîte noire, Amanda compte kidnapper le fils d'Ari, Stefan, afin de l'utiliser comme appât. Toujours sous la protection de la Division, Ari supplie Nikita de l'aider. Mais le garde du corps de Stefan, Krieg, parvient à capturer Nikita et Amanda. Les deux femmes vont alors devoir s'entraider afin de s'enfuir. Owen est furieux contre Michael après que ce dernier ait choisit Alex pour aider Nikita, afin de l'écarter...

Amanda détient Alex en otage et compte la libérer à condition que Nikita lui délivre Ari. Michael choisit alors Sean et Nikita pour gérer l'échange de prisonniers, mais Ryan décide à la dernière minute de rajouter Owen à la mission, ce qui rend Michael assez suspicieux. Pendant ce temps, Alex se lie d'amitié avec une prisonnière nommée Larissa et lui promet de la faire sortir de prison. Cette décision met en péril les plans de Nikita, Alex va alors devoir choisir entre la promesse qu'elle a faite à Larissa et Nikita...

Michael pourrait retrouver l'usage de sa main grâce à une prothèse fabriquée à partir de son propre ADN. Pour ce faire, Nikita conclut un pacte avec un scientifique : si elle parvient à voler un dispositif biotech dans un laboratoire en Chine, il opèrera la main de Michael. Par ailleurs, Alex et Sean tentent de découvrir qui sont les agents qui forment une rébellion organisée au sein même de la Division...

Alex avoue à Birkhoff son désir de quitter la Division. Par ailleurs, Amanda décide de révéler à Owen des informations concernant son passé et des souvenirs qu'il a oublié. Malgré l'envie de Nikita de l'aider, Owen doit faire face à son npassé...

Attachée et droguée, Nikita est forcée de subir un traitement mental infligé par Amanda, qui la ramène dans le passé. Durant le processus, Nikita découvre le secret le mieux gardé d'Amanda. Par ailleurs, Alex devient le symbole de l'opposition et se bat pour sauver les siens avant que la situation ne dégénère violemment. Alors que Michael est également retenu prisonnier, Birkhoff et Sean doivent trouver une solution pour sauver les femmes qu'ils aiment. Pendant ce temps, Owen se confronte à certains de ses souvenirs qui le poussent à agir pendant que la Division s'effondre...

Brisée par Amanda, son incapacité à sauver les gens et par la culpabilité qu'elle ressent suite aux évènements tragiques que la Division vient de subir, Alex replonge dans ses vieilles habitudes. Avec la plupart de leurs collègues morts ou volatilisés dans la nature, Nikita et Michael doivent sauver le peu qu'il reste de la Division avant que la présidente des Etats-Unis ne la supprime pour de bon. Par ailleurs, les moments de gloire de la Division finissent par hanter ceux qui ont survécu et Birkhoff lutte contre ses propres démons...

Une vente aux enchères est organisée par Sam lors du sommet du G 20 à Toronto. Il met alors en vente la boite noire contenant des secrets de la plus haute importance. Plusieurs pays sont en lice pour obtenir la boite. Sous la menace de la Présidente, Nikita et son équipe doivent tout mettre en oeuvre pour non seulement sauver les Etats-Unis, mais aussi leur peau...

Avant de se fiancer avec Michael, Nikita déclare que son travail et ses missions occuperont toujours une place importante dans sa vie. Après avoir survécu à des évènements atroces, Michael remet alors en question l'engagement de sa fiancée. Il n'est pas le seul à avoir des doutes. Amanda reste une menace et elle s'allie avec des partenaires mystérieux pour obtenir une nouvelle arme dangereuse. Pendant ce temps, Alex considère une offre intéressante de la lauréate du prix Nobel qu'elle soutient.

Amanda confronte Nikita à un terrible dilemme. La jeune femme doit choisir entre sauver sa propre vie ou bien secourir Michael, quitte à y laisser sa peau. Dans le même temps, les quartiers généraux de la Division sont détruits une bonne fois pour toute.