Adolescente à problèmes, Nikita a été sauvée de la mort par une organisation secrète connue sous le nom de la Division. L'agence a simulé l'exécution de la jeune fille et lui a donné une seconde chance de débuter une nouvelle vie en servant son pays. Ce qu’ils ne lui avaient pas dit c’est qu’elle allait être entraînée pour devenir une machine à tuer. Cependant, en dépit de son entraînement à la Division, Nikita n’a jamais perdu son humanité, tombant même amoureuse d’un civil. Et quand son fiancé est assassiné, Nikita réalise qu’elle a été trahie et qu’elle ne peut faire confiance à personne. Elle prend alors la fuite. Trois ans plus tard, toujours en cavale, la jeune femme est toujours déterminée à détruire ses anciens employeurs. Pendant ce temps, la Division continue d’entraîner de jeunes recrues, effaçant toute trace de leur ancienne vie pour les transformer en tueurs froids et efficaces. Michael, ancien formateur de Nikita, est désormais chargé de Thom, Jaden et Alex. Celle-ci, hantée par un violent passé, a connu un parcours très similaire à celui de Nikita...

Le criminel de guerre Mirko Dadich est libéré de prison pour vice de procédure et pris en charge par Percy et Michael, qui lui demandent en échange de révéler le lieu où il a caché 25 kilos d’uranium. Mirko ayant réclamé une «fille», Percy lui envoie Alex. Avertie de l'endroit où se trouvent Mirko et Alex, Nikita se poste sur le toit d'en face avec un puissant fusil. Entendant que Mirko maltraite Alex, Michael intervient. Mais un commando fait irruption dans la pièce et enlève Mirko. Nikita sauve Michael en tuant un de ses agresseurs.

Jill Morelli, journaliste, possède un article sur un accident d'avion organisé par la Division afin de camoufler un trafic. Très vite, des agents de la Division la prennent en chasse, exécutant son patron. Nikita intervient in extremis avant que Jill ne soit tuée à son tour. Ensemble elles vont oeuvrer pour faire publier cet article. Elle doivent récupérer la vidéo de l'accident auprès de la source de Jill : Benjamin Prentice. Mais Michael et une équipe d'agents les capturent. Nikita et Jill s'en sortent grâce à l'intervention d'Alex qui parvient à prévenir la police. Pendant ce temps, Michael et Percy découvrent que Birkhoff est le traître qui transmet à Nikita des informations sur les missions en cours. Un traceur, mis en place par Nikita, est retrouvé dans une de ses dents...

Ancien agent de la Division, Owen Elliot s'échappe après le vol d'informations sur les crimes commis par l'organisation, enregistrées sur un disque dur caché dans une banque. Percy veut absolument récupérer les documents. Ce vol est une aubaine pour Nikita, elle cherche donc à retrouver Owen, par l'intermédiaire de sa petite amie, Emily. Quand celle-ci est abattue sous ses yeux, Owen n'a plus qu'un idée en tête, se venger. Pendant ce temps, Alex entre dans le bureau de Percy pour transmettre des informations à Nikita, mais elle est repérée par Thom et doit se montrer convaincante. Nikita retrouve Owen, qui cherche à éliminer Percy...

Un bus rempli de recrues de la Division est l'objet d'une attaque terroriste. Alex et Thom se font enlever. Ils ignorent que cette attaque est en fait un test organisé par la Division. Alex est torturé, sous les yeux de Michael, Percy et Amanda, mais il parvient finalement à s'évader. Il va demander de l'aide à Nikita. Par ailleurs, Nikita a gagné la confiance d'Owen, qu'elle retient prisonnier chez elle et dont elle soigne les blessures. Il lui révèle l'emplacement de la boîte noire et lui donne des informations sur la mort de son fiancé. De son côté, Percy accuse Michael de manquer de loyauté...

Alex informe Nikita que Sara, une recrue de la Division, a été activée pour effectuer une mission suicide. Nikita intercepte donc la tueuse et tente de la sauver. Mais celle-ci se montre récalcitrante, pensant que Nikita est l'ennemi. Même après s'être rendue à l'évidence, elle ne veut pas lui faire confiance. Elle refuse de quitter le pays. Sara a un secret, dont même la Division n'a pas été informée : elle a eu par le passé un fils, qui a été confié à une famille d'adoption. A présent, elle veut le revoir. Michael retrouve Nikita et Sara et des tirs sont échangés. Pendant ce temps, Robbie attaque la Division...

Nikita ne peut empêcher le meurtre d'Anna Harcourt, jeune stagiaire au Département d'Etat, exécutée par la Division. En enquêtant sur la vie d'Anna, Nikita découvre que la jeune femme avait une liaison avec le sénateur Kerrigan et qu'elle attendait un enfant du politicien. C'est pour sortir le sénateur de cette situation compromettante que la Division a éliminé Anna. Thom a été chargé de cette exécution. Ses commmanditaires lui ont promis qu'il ne serait jamais inquiété..

Nikita et Michael font temporairement équipe dans le but de tuer un terroriste qui a assassiné la famille de Michael il y a plusieurs années. Percy apprend cette alliance et envoie des agents capturer Nikita, ce qui conduit à l'enlèvement de Michael par le groupe terroriste. Nikita vient à son secours, mais Kasim Tariq, le meurtrier de la famille de Michael, est en route pour l'aéroport. Michael fausse compagnie à Nikita pour assouvir sa vengeance, mais celle-ci l'en empêche, pour ne pas qu'il se mette en danger de mort. De son côté, Alex est surprise en train de fouiller dans l'ordinateur de l'infirmerie...

Owen réapparaît. Il s'est lancé dans une mission contre la Division et a besoin de Nikita pour en venir à bout. En parallèle, au Chili, un ancien candidat à l'élection présidentielle est assassiné par des agents de la Division. Une vidéo du meurtre circule, le monde est en ébullition et la CIA sur les dents. Un agent de l'agence gouvernementale, sur la piste de la Division, retourne au Chili pour enquêter. Il est arrêté, au même titre que Nikita et Owen, partis à sa recherche pour tenter de le sortir des griffes de la Division et des rebelles chiliens...

Alex est mise à l'épreuve. On lui confie une mission qui pourrait changer son statut au sein de la Division : tuer le leader d'une organisation criminelle. Nikita met tout en oeuvre pour saboter cette opération afin d'éviter qu'Alex n'ait à commettre un meurtre. Jaden confie à Thom ses doutes sur la loyauté d'Alex et lui remet une preuve. Malgré tous ses efforts, Nikita ne parvient pas à faire échouer la mission. La cible est finalement abattue, mais par Thom. Nikita se laisse capturer pour sauver Alex. Celle-ci oeuvre pour l'aider à s'évader, mais elle est rapidement appréhendée par Thom, pendant qu'Amanda mène interroge Nikita...

Alex devient agent et quitte l'antre de la Division. Michael la conduit dans son nouvel appartement. La jeune fille rencontre son voisin, Nathan. Elle retrouve également Nikita, qui découvre que la Division a implanté à Alex une puce capable de la localiser et de la neutraliser...

Alex est cette fois engagée dans une mission collective. Elle doit, avec d'autres agents de la Division, s'introduire dans un musée dans le but d'assassiner le prince de Géorgie. Nikita et Alex échafaudent un plan pour lui sauver la vie, mais l'opération tourne mal quand elles découvrent que c'est la fiancée du prince qui a commandité le meurtre. Nikita et les agents de la Division se retrouvent coincés dans le musée. Michael et son équipe se font alors passer pour des agents du FBI afin de capturer Nikita. L'extraction est réussie, mais la mission est un échec pour l'agence...

Conahan, un agent de la CIA, a été assassiné à Berlin par un tireur inconnu, au moment où il s'apprêtait à rencontrer un de ses contacts, un certain Jurgen. Ryan Fletcher contacte Nikita à l'aide d'un code secret, un coeur dessiné à des endroits stratégiques. Il lui révèle que le meurtre de son agent est sans doute lié à une arme redoutable que des terroristes veulent faire entrer sur le territoire américain. Il lui demande de l'aider à neutraliser les terroristes. Bientôt, Nikita découvre que l'acheteur de l'arme n'est autre que Voss, avec qui elle avait travaillé lorsqu'elle était membre de la Division...

Alors qu'elle est en mission pour la Division, Alex est reconnue par Irina, une jeune femme qu'elle a connue dans le passé. Celle-ci est aux mains de Vlad et Alex veut l'aider à se libérer, comme elle-même l'a fait quelques années plus tôt. Mais Irina la trahit et Vlad la capture à nouveau. Nikita réalise très vite que son amie est en danger et elle s'expose pour tenter de la sauver. Elle se heurte à Michael, qui lui aussi recherche Alex. Nikita cherche un moyen de s'allier à lui pour retrouver l'agent disparu, sans avoir à compromettre sa couverture. Pendant ce temps, Vlad interroge Alex et essaie de lui faire avouer qu'elle est la fille d'un homme d'affaires assassiné...

Après sa mésaventure avec Vlad, Alex est ramenée à la Division par Michael. Amanda, qui tient à percer les secrets d'Alex, en profite pour la plonger dans un état de rêve éveillé, espérant la faire ainsi parler...

Michael trouve Nikita dans son repaire et lui annonce qu'il sait qu'Alex est la taupe. Il l'oblige alors à travailler pour lui avant qu'il ne dénonce Alex à Percy. Michael lui laisse 24 heures pour retrouver Kasim, l'homme qui a tué sa famille, afin qu'il puisse se venger. Forcée de répondre à cet ultimatum, Nikita se tourne vers Gogol pour accomplir cette mission. Elle contacte Ari, le dirigeant de Gogol. Ils mettent au point un dangereux accord pour que Nikita parvienne à mettre la main sur Kasim. Pendant ce temps, Alex tente de s'éloigner de Nathan mais elle prend conscience qu'elle ne peut s'y résoudre...

Owen se rend chez Nikita et la trouve avec Michael. Passé son étonnement, il demande de l'aide à Nikita. Après quelques explications, cette dernière accepte de l'accompagner à Londres pour récupérer une boîte noire. Comme Owen a un comportement étrange, Nikita demande à Michael de garder un oeil sur lui...

Nikita estime qu'il est devenu trop dangereux pour Alex de rester au sein de la Division, surtout après les informations que Michael lui a fournies. Alex accepte volontiers de se retirer. Mais elle est envoyée en mission à l'étranger avec Jaden avant de pouvoir s'enfuir, chargée d'empêcher la vente d'une toxine à un groupe terroriste. Nikita propose de simuler sa mort au cours de l'opération, ce qui lui permettra de disparaître sans éveiller de soupçons. Hélas, les choses tournent mal : Jaden est démasquée et prise en otage. Alex doit choisir entre recouvrer sa liberté ou sauver sa partenaire...

Percy enrage quand il apprend que Nikita a déjà détruit deux de ses boîtes noires. Il charge Michael de surveiller un de ces relais et la personne qui en est responsable. Nikita découvre qu'il s'agit d'une femme, prénommée Dana...

Michael apprend que Percy a ordonné l'élimination de quiconque pourrait décrypter les boîtes noires. Il envoie Nikita sauver la dernière personne de la liste, un cryptographe de la CIA nommé Malcolm. Nikita l'enlève et le conduit à Ryan pour le protéger. Pendant ce temps, Percy se penche sur le cas d'Alex, identifiée comme étant la taupe et retenue par la Division. Percy va lui apprendre que Nikita est la personne qui a tué son père, semant ainsi le doute dans l'esprit d'Alex. Michael est découvert, et fait prisonnier. Nikita craint maintenant pour sa vie : si Alex décidait de se venger, nul doute que son projet pourrait être facilement mis à exécution...

Le dernier acte du plan machiavélique de Percy démarre. Son but: prendre le contrôle de la CIA en éliminant son directeur. Et Nikita va l'aider malgré elle dans sa tâche. Emprisonné et torturé au sein de la même de la Division, Michael ne peut lui venir en aide. Il faudrait un miracle pour qu'il sorte vivant de ce piège. Et ce miracle a un nom: Birkhoff...