A San Francisco, Janet Cooper profite de son après-midi de libre pour passer ce moment avec sa fille, Megan. Mais soudainement la fillette disparaît de sa vue. Paniquée, Janet la cherche partout. Elle est alors enlevée par des individus. Elle se réveille dans une chambre d'hôtel, sans savoir où elle est ni pourquoi, et constate que sa porte est fermée. Dans le couloir, un homme nommé Joe lui indique où se trouve la clé avec laquelle elle pourra sortir. Janet découvre que d'autres personnes sont là, sans savoir pourquoi elles ont été kidnappées. Le mystère s'épaissit, car ceux qui sont derrière cette vaste machination n'ont pas l'intention de se révéler au grand jour...

Moira enlève les implants pour espérer s'échapper. Cependant, les prisonniers rencontrent un autre obstacle pour les maintenir dans la ville. Les personnes enlevées se séparent pour enquêter, à la recherche de quelque chose pour les aider à comprendre pourquoi ils sont là. Blackham et Morse se réunissent pour exécuter leur propre plan. Pendant ce temps, l'enquête de Renbe sur la disparition de Janet est dans une impasse...

Après avoir passé une semaine à creuser un tunnel pour tenter de s'échapper de la ville, les prisonniers se retrouvent bloqués par une barrière métallique qui libère un gaz toxique. Un hélicoptère survole la ville et lâche une boîte, dans laquelle se trouvent trois masques à gaz. Les sept prisonniers comprennent aussitôt qu'une attaque va avoir lieu et que seuls trois d'entre eux vont pouvoir en réchapper. Les relations s'enveniment, d'autant plus que Bill Blackham reçoit des informations sur la relation qu'entretenait Charlie Morse et sa femme. Le groupe perd beaucoup de temps en disputes inutiles alors que le danger approche. S'ils ne parviennent pas à s'entendre, aucun ne pourra survivre...

Le groupe des prisonniers est étonné quand le gérant de l'hôtel les informe que quelqu'un parmi eux sera «contrôlé». Un taxi arrive tard dans la journée avec des instructions pour emmener Janet et l'invité de son choix. Janet choisit Joe. Tori, convaincue que son père est responsable de sa présence dans la ville, est dévastée que le taxi n'ait pas été envoyé pour elle. En-dehors de la ville, Janet et Joe se demandent quel est le sens de cette étrange semi-liberté...

Janet et Joe ont quitté la ville fantôme, mais ne cessent de se perdre à l'extérieur et ont du mal à survivre. Désespérés, ils finissent par y retourner. Un taxi vient chercher Tori en pleine nuit. Le lendemain matin, le groupe s'inquiète de sa disparition et part à sa recherche. C'est alors qu'il découvre une autre jeune fille, évanouie, ayant du mal à respirer, et qui porte les vêtements de Tori. Il semblerait qu'elle s'appelle Erika et qu'elle est droguée. A son réveil, en furie, elle cherche à s'enfuir et devient très menaçante. Dehors, Mark Renbe découvre que la disparition de Janet cache quelque chose de bien plus important...

Le groupe est devenu suspicieux par rapport à Joe. Erika tient absolument à connaître la vérité. Alors que Joe souffre, elle propose de lui administrer un antidote, mais à la seule condition qu'il raconte tout ce qu'il sait sur la ville et les kidnappeurs. Joe s'exécute, alors que Tom, le gérant du restaurant chinois et membre du "Programme", se demande ce qu'il va se passer. Mark Renbe et Kat Damatto se rendent à Rome aux funérailles de Tori et rencontrent un homme qui leur donne de précieuses informations...

Joe confesse ce qu'il sait sur l'organisation qui se cache derrière les enlèvements et sur les autres membres du groupe. Alors qu'Erika et Bill le torturent afin qu'il les aide à sortir de la ville, seule Janet lui fait confiance malgré les pressions qu'elle subit. Elle lui évite une mort certaine. Charlie essaie de passer un accord avec Joe pour quitter la ville, mais sa tentative reste un échec. Tom sent que la situation devient dangereuse et s'arrange pour avoir une entrevue avec Joe. De leur côté, Mark, Kat et Stefano ont la conviction que Joe est la clé de toute cette histoire. Kat et Mark Renbe continuent leur enquête à Rome. Ils seront aidés par une source très inattendue, qui leur fera des révélations sur l'organisation secrète...

Après avoir été déplacé de sa chambre, Joe se réveille dans une étrange pièce, attaché à une table. Il se souvient de son passé, lorsqu'il était encore un homme d'église, avant qu'il ne soit capturé par les membres du programme. Dans la ville, Bill Blackham se sent abandonné par les autres et crie son désespoir devant les caméras de sécurité, réclamant sa libération. Mark et Kat se lancent sur la piste d'une femme qui serait l'unique survivante du programme...

Après sa "reprogrammation", Joe revient en ville, mais souffre visiblement d'amnésie. Quand on le touche ou l'effleure, il est sujet à des accès de violence. Au centre de surveillance du "Programme", l'attitude de Joe pose problème à Liam Ulrich, l'un des responsables. Mark Renbe est finalement arrêté par la police, accusé d'être à l'origine de deux meurtres et d'un enlèvement. Le père Luis parvient à le faire sortir de prison puis du pays en le cachant, ainsi que Kat, dans un cercueil. Bientôt, des hommes armés les poursuivent. Mark et Kat tentent de quitter de trouver encore plus de réponses à leurs questions, tout en essayant de rester en vie...

Dans la ville, Liam Ulrich remplace le veilleur de nuit et ordonne aux prisonniers de rester au 2e étage de l'hôtel pour des mesures de sécurité. De leur côté, Mark et Kat se retrouvent dans ce qui est une copie conforme de la ville où se trouvent Janet et les autres. Dans sa chambre, Joe trouve la bible qui était la sienne quand il était prêtre. Liam Ulrich semble, quant à lui, très intéressé par Janet, dont le charme ne le laisse pas insensible...

Mark Renbe et Kat prennent l'avion pour San Francisco et rapportent dans leurs bagages les pouces des cadavres trouvés dans la ville fantôme afin de les faire identifier. A leur arrivée, Mark est arrêté pour l'enlèvement de Janet Cooper et Kat apprend qu'elle a été licenciée, expulsée de son appartement, que son compte bancaire a été gelé et son téléphone portable est bloqué. Pendant ce temps, Janet est décidée à séduire Liam, le nouveau manager, pour mieux parvenir à ses fins et en savoir ainsi plus sur le Programme. Joe est fou de jalousie. Charlie et Bill trouvent eux aussi que Liam est hospitalier et s'imaginent qu'il pourra peut-être les aider. Erika dévoile à Janet sa véritable identité...

Les prisonniers découvrent six sacs mortuaires dans le coffre de la banque. Ils comprennent qu'il n'y aura qu'un seul survivant et qu'ils vont mourir en s’entre-tuant. A ce jeu pervers, c'est Joe qui semble prendre l'avantage sur ses compagnons d'infortune. Mark et Kat remontent la piste du "Programme" et ils se rendent au Mansfield Institute, une organisation humanitaire et scientifique derrière laquelle se dissimule le "Programme". La directrice constate que la situation est effectivement dangereuse. Dans la ville, Joe a survécu au massacre...