En el estreno de la quinta temporada, la isla de Oahu toma medidas de seguridad cuando el comando caza a un terrorista que comienza a utilizar drones armados contra civiles. Entretanto, McGarrett y Danny deben asistir a una revisión obligatoria con un psicólogo, lo cual se desarrolla en una sesión muy parecida a una terapia de pareja.

El comando investiga cuando secuestran a la hija de un Navy SEAL, que se encontraba en una misión secreta. Mientras tanto, con la vida de su hermano en riesgo, Danny debe ubicar a los 18,5 millones de dólares que debe a sus captores.

El comando investiga cuando tres ladronas, sin saberlo, sustraen algo durante el robo a una excursión en autobús, lo que las convierte en un objetivo serio. Mientras tanto, Danny busca los millones ocultos de su hermano para intercambiarlos por su vida.

Cuando un sicario de Detroit es liquidado por uno de sus colegas en las calles de Oahu, el comando queda impactado al conocer los sorprendentes motivos del asesino. Mientras tanto, Chin pone su carrera en riesgo para ayudar a Danny a conseguir el dinero que necesita para salvar la vida de su hermano.

En el cuarto aniversario de la muerte de su padre, McGarrett conoce a una mujer que lo ayuda a reabrir el último caso sin resolver en el que su padre trabajó antes de morir.

Cuando Wo Fat secuestra a McGarrett, este experimenta lo que habría sucedido si el equipo hubiera tomado un camino diferente, en el episodio número 100.

Mientras el equipo investiga el asesinato de una pareja en que sus hijos son los principales sospechosos, McGarrett se conmueve cuando la tía Deb regresa a la isla con su nuevo novio.

Es Navidad en Hawái, y el comando viaja a la Isla Grande, donde Max se ve obligado a trabajar con un examinador médico rival después de que un vaquero resulta envenenado. Mientras tanto, McGarrett presiona a Danny para robar un árbol de Navidad.

El comando debe trabajar con un detective privado anticuado para resolver el asesinato de una joven que trabajaba secretamente como acompañante.

Cuando alguien asesina a un turista luego de que transportara sin saberlo un Van Gogh robado, Kono y Chin trabajan encubiertos para entrar en el mundo del mercado negro de arte, pero los toman como rehenes. Asimismo, McGarrett solicita al chef Masaharu Morimoto que ayude a capacitar a Kamekona para que venza al chef Sam Choy en un concurso de cocina de camarones.

Cuando asesinan a un neurocirujano justo antes de realizar una cirugía, el comando descubre la escandalosa verdad detrás de la desaparición de cuatro chicos de un reformatorio hace 40 años. Asimismo, alguien roba el Mercury Marquis de McGarrett, y el culpable es alguien muy improbable.

El comando debe encontrar a un paciente secuestrado infectado con una contagiosa y mortal cepa de gripe aviar, con la cual los responsables planean fabricar armamento biológico.

Cuando el comando busca a un famoso y misterioso criminal, Kono debe proteger a su único testigo y luchar por su vida cuando se da cuenta de su verdadera identidad. Asimismo, le confiesa a Adam que tiene conflictos acerca de su futuro juntos por las relaciones de él con el antiguo negocio corrupto de su familia.

Cuando asesinan a un periodista, el comando debe usar informes previos para rastrear a un caudillo congoleño presuntamente muerto, pero que está vivo y coleando en Oahu. Por otro lado, a medida que se aproxima el Día de San Valentín, Danny reacciona exageradamente cuando los mensajes de Grace a un chico accidentalmente terminan en su teléfono celular.

El comando capta la ayuda de un agente de la ATF de California para encontrar a un pirómano serial que apunta a parejas en Oahu. Mientras tanto, cuando Danny se lleva a Amber en una escapada romántica, su exmarido abusivo los rastrea, con la intención de recuperar a su esposa.

McGarrett y Danny trabajan en su relación mientras vigilan el apartamento de una mujer después de que ella escapa tras un robo de diamantes.

McGarrett capta la ayuda de Joe después de que a Danny y Chin los detienen por mortales transgresiones del pasado.

McGarrett y Odell quedan bajo asedio en la barbería de Odell cuando tratan de proteger a un joven a quien persigue una pandilla. Además, acusan injustamente a Jerry de cometer una serie de invasiones de hogares.

Cuando un viejo y buen amigo de Grover le cuenta que fue testigo de la muerte de su esposa, que cayó de un precipicio, el instinto de Grover le dice que no fue un accidente. Por otro lado, Danny y el doctor Shaw quedan atrapados en un ascensor con un cadáver que necesita ser procesado.

Cuando asesinan a un artista en una convención de Elvis y se roban su cuerpo, el comando debe rastrear a los culpables que buscan los diamantes ocultos cosidos en el traje de la víctima. Además, Gabriel Waincroft vuelve para pedirle a Chin que lo ayude a salir de la isla.

Cuando encuentran a una mujer muerta en una suite de hotel ocupada por tres hombres casados, el comando debe ayudar a los amigos a superar su enorme resaca y volver sobre sus pasos de su noche salvaje para encontrar al asesino. Además, Jerry es testigo del secuestro de una mujer en las calles de Oahu.

Cuando Kono sale en un solitario viaje en canoa alrededor de las islas hawaianas para honrar a su madre, encuentra un clima salvaje y debe luchar por su vida. El comando, mientras que la busca, investiga a un hombre preso por preparar metanfetamina que afirma haber recibido una amenaza contra la vida de su hijo si no continúa haciendo la droga.

Mientras el comando investiga el asesinato de un cazador de recompensas después de haber aprehendido a un fugitivo escondido en Hawái, Rachel revela a Danny un secreto largamente guardado, lo cual trae graves consecuencias. Además, al aproximarse la boda de Kono, Chin manifiesta su preocupación a McGarrett de que Adam aún trabaja con la yakuza en el final de la quinta temporada.

En la víspera de la boda de Kono y Adam, el comando descubre que una bomba nuclear robada está en algún lugar de la isla y a punto de ser detonada. Además, McGarrett se sorprende cuando Catherine regresa a Hawái, mientras que Chin enfrenta a Adam sobre sus conexiones persistentes con la yakuza, en el final de la quinta temporada.