El cuerpo de Orochimaru está al límite y por ello Kabuto y Orochimaru evalúan el crecimiento de Sasuke desde los exámenes Chunin. Después de esto, Kabuto se marcha y Sasuke aprovecha esta oportunidad para atacar a Orochimaru. Tsunade se da cuenta que el Sanbi ha sido capturado por Akatsuki.

La batalla continúa y Orochimaru utiliza el jutsu de cambio de cuerpo, pero Sasuke realiza un inversión. Kabuto al entrar a la habitación ve las serpientes de Orochimaru y a Sasuke, preguntándose quien es en realidad. Sasuke, a través de un Genjutsu, le muestra el final de Orochimaru. En ese momento Tsunade, Naruto, Jiraiya e Itachi ven el atardecer suponiendo la muerte del Sannin.

Sasuke libera a Suigetsu de su prisión acuática y le solicita unirse a él en su búsqueda. Suigetsu responde que él con mucho gusto lo haría, con la condición que él le ayude a encontrar la Espada de Zabuza. No encuentran la Espada de Zabuza en su tumba, pero descubren que está en posesión de un hombre llamado Tenzen Daikoku. Se dirigen hacia su fortaleza y Suigetsu consigue la Espada sin mucho esfuerzo. Tal como fue prometido, Suigetsu se une a Sasuke y va con él a recoger al segundo miembro de su equipo.

El segundo miembro del equipo de Sasuke es una mujer llamada Karin. Después de la llegada de Sasuke y Suigetsu a la Guardia del Sur, el Uchiha le pide a Karin que los acompañe. A pesar de sus vacilaciones y peleas con Suigetsu, Karin acepta finalmente después de recordar su primer encuentro con Sasuke. Éste ordena a Suigetsu la liberación de los prisioneros y después parten para reclutar a Jugo, el miembro final del equipo.

Karin explica que la Guardia del Norte es un sitio para realizar experimentos horrorosos humanos. Se explica que Jugó es una persona con impulsos anormales homicidas y además es el portador exclusivo del Sello Maldito de Orochimaru. A su llegada, Sasuke y su equipo son atacados por un número masivo de prisioneros portadores del Sello. Sin embargo Sasuke y Suigetsu logran suprimirlos.

Luchando contra Sasuke, Jugo recuerda como él encontró a su amigo Kimimaro, y lo que experimentó con él. Después de recordar como Kimimaro murió por él, Jugo está de acuerdo con ir con ellos, creyendo que Kimimaro vive dentro de Sasuke. Después de compartir la información sobre el objetivo de matar a Itachi Uchiha, Sasuke llama a su equipo recién formado "Hebi". Mientras tanto, Naruto decide perseguir Itachi con las esperanzas de encontrar a Sasuke.

Hace más de diez años, durante la Tercera Gran Guerra Ninja, el futuro Cuarto Hokage, Minato Namikaze, asigna Kakashi Hatake, Obito Uchiha, y Rin, ninja médico, la misión de destruir el Puente de Kannabi. Antes de partir, Kakashi revela su nuevo Jutsu: Chidori, técnica incompleta según las observaciones de Minato. Esa noche, Minato explica a Obito el motivo del suicidio del padre de Kakashi. Al día siguiente, Minato se marcha y Rin más tarde es secuestrada. Kakashi rechaza salvarla, pero Obito no hace caso de él y se marcha solo.

Obito encuentra a Rin, pero es atacado por un Ninja de la Aldea Oculta de la Piedra. Kakashi llega y pierde su ojo izquierdo al salvar a Obito. Para ayudar a Kakashi, Obito es capaz de despertar su Sharingan. Entre ambos rescatan Rin, pero la cueva en la que se encuentran se derrumba sobre ellos y el lado derecho del cuerpo de Obito es aplastado. Obito decide donar su ojo de Sharingan izquierdo a Kakashi y le pide proteger Rin. Kakashi entonces protege Rin de los ninjas enemigos antes de perder la conciencia. Más tarde son salvados por Minato quien les ayuda a completar su misión y destruir el Puente de Kannabi.

Después de capturar al Jinchūriki del Cuatro colas, Itachi y Kisame son convocados por su líder e informados sobre la muerte de Orochimaru. Son advertidos sobre los movimientos de Sasuke y que irá tras Itachi. Más tarde, los bijū de Tres y Cuatro colas son sellados. Deidara y Tobi están dispuestos a luchar apuntando Naruto, Kakashi o Sasuke. Mientras tanto, Hebi junta provisiones en un depósito abandonado Uchiha y Kakashi monta el Equipo Kurenai, conducido por el mismo, para salir junto al Equipo Kakashi, conducido por Yamato, en la misión de capturar a Itachi.

Konoha (equipos Kakashi y Kurenai) empieza la búsqueda de Sasuke e Itachi, el equipo de Sasuke (Hebi) también empieza la búsqueda de Itachi. Sakura y Karin se cruzan, pero no se dan cuenta, mientras que Naruto se encuentra con Kabuto (quién se implantó en su cuerpo, los restos de Orochimaru). Deidara y Tobi encuentran a Sasuke y va a dar comienzo a una gran batalla.

Deidara entra en combate con Sasuke en una lucha feroz. Tras confirmar la habilidad innata de Sasuke, se dedica a realizar ataques de larga distancia desde el aire. La pelea se convierte en una lucha a la defensiva, y Sasuke, arrinconado, intenta escapar y esquivar los ataques. El resultado de la lucha a muerte con el Sharingan de Sasuke le trae terribles recuerdos a Deidara.

Sigue la intensa batalla entre Deidara y Sasuke, un genjustu realizado por el Uchiha lo salva de la explosión del Garuda C4, Sasuke realiza su Chidori con sus sello maldito nivel 2, pero se da cuenta que es un clon de arcilla, Deidara ha atrapado al Uchiha, pero Sasuke se da cuenta que con su espada y el jutsu eléctrico (Chidori) puede repeler los ataques de las bombas de arcilla, Deidara no puede contra Sasuke, dando a conocer un secreto, una cuarta boca en su pecho, comiendo la arcilla restante desata una gran explosión.

Deidara explota llevando consigo en la explosión a Sasuke y probablemente a Tobi, los ninjas cercanos se percatan de la explosión y quien lo habría provocado, surgiendo preocupación por el equipo de Sasuke. Suigetsu llega al lugar de la explosión pero ve que Sasuke ha sobrevivido usando a Manda como "escudo" que muere maldiciendo al Uchiha. La búsqueda para encontrar a Sasuke continua; Tobi aún vivo, se revela como Uchiha Madara, ante Pain y su compañera.

El equipo de Konoha rápidamente se dispone a perseguir a Sasuke por su olor, aprovechando que él está recuperándose de sus heridas, sin embargo Karin se percata de esto, e inmediatamente Sasuke emprende la huida. Naruto utiliza varios clones para hallar más fácilmente a Sasuke, uno de los clones se encuentra con Itachi, quien solo dice que quiere hablar con él. Mientras tanto en Konoha Jiraiya le informa a Tsunade que ha hallado el escondite del líder de Akatsuki. Tras una conversación se revela que el cuarto Hokage es el padre de Naruto. Jiraiya emprende una misión de infiltración al país de la lluvia, donde se oculta Pain.

Jiraiya era un niño genin su maestro era Hiruzen Sarutobi, el tercer Hokage y tenía como compañeros a Tsunade y Orochimaru; era un aprendiz muy desordenado y muy inquieto (igual que Naruto).Una de esas aventuras al joven genin quiere utilizar un jutus de telestransportación, lográndolo y llegando a un mundo gobernado por sapos. Jiraiya es entrenado por ellos. Transcurre el tiempo un adulto Jiraiya tiene que vivir una nueva guerra ninja, teniendo que regresar a Konoha, va a luchar junto con sus antiguos camaradas.

Hanzö en medio de la batalla nombra a los tres nijas "Los Sannin Legendarios", un nombre puesto desde esa guerra. Abatidos por la lluvia los tres ninjas se regocijan en un lugar seco llegando tres niños que piden comida, después que se les da, estos siguen a los Sannin, Orochimaru determina matar a los huérfanos pero Jiraiya pide encargarse de ellos. Viviendo juntos con Konan, Yahiko y Nagato, un día son atacados por un ninja pero Yahiko es salvado por Nagato, el Sannin ve en sus ojos el Rin'negan. Enseñándoles todas su técnicas después de tres años tiene que retirarse ante la tristeza de sus aprendices.

Jiraiya se infiltra a la aldea de la lluvia, Pain se da cuenta de un fuerte chakra. Jiraiya busca información sobre quien lidera esa aldea, donde los aldeanos le tienen respeto al líder. Dos ninjas subordinados de Pain van a un bar pero ya Jiraiya convertido como mesero, escucha la conversación; revelando su verdadera identidad, los encierra en el estómago de un sapo y les interroga ante la negativa de los dos ninjas, acto de comedia convierte a uno en sapo. el otro revela que Hanzö fue vencido por Pain, el ninja recuerda como el antiguo líder le nombró Sannin. Jiraiya no cree que haya sido vencido fácilmente. Pain abre una pared, entrando en una compuerta se ve 5 cuerpos más, saliendo el de a lado en busca del infiltrado

Jiraiya convoca a un sapo en un pergamino y habla sobre Naruto y sobre quien habría mandado al Kyubi, quien el Sannin revela que fue Madara Uchiha, el sapo no le cree ya que el Uchiha en ese tiempo no hubiera estado vivo. Jiraiya transformado en un ninja de la lluvia, va en busca de Pain, pero es visto por Konan.Konan se da cuenta que ha llegado y empapela al ninja e intenta rematarlo pero es suprimida por un Katon de su antiguo maestro.

Al no tener otra opción, Jiraiya y Gamaken comienzan su batalla contra Pain. Después de ocultar a sí mismo, Pain convoca a las criaturas para derrotar a Jiraiya. Al darse cuenta de que es contra un enemigo poderoso, Jiraiya utiliza un jutsu de barrera y se prepara para entrar en el modo de Ermitaño. Cuando Jiraiya tiene su jutsu listo para usar, Gamaken sale de la batalla. Jiraiya entra en modo de ermitaño y convoca a Fukasaku y Shima. Él encuentra a Pain, que convoca a dos otros caminos para entrar en pelea.

Jiraiya pelea contra 3 Pain que tienen el Rin'negan, usa jutsus e incluso va por un modo ermitaño cambiando su apariencia, pero son repelidos y bloqueados por su enemigo. El Sannin tiene que escapar entre las tuberías con Fukasuku y Shima y ver una solución de quien es el verdadero Pain ya que todos tiene el mismo dōjutsu, este llega a la conclusión que cada Pain tiene un propósito específico. Los tres Pain corren a buscar a Jiraiya, pero este pide a los sapos que hagan un sonido para provocar un genjutsu. En un acto de poder buscar al verdadero, usa técnicas y encierra a los tres en el genjutsu, y después siendo ultimados por Jiraiya, pero uno de ellos lo sorprende y logra destrozarle el brazo izquierdo, apareciendo ante él los 6 caminos de Pain incluido los 3 que asesinó. Jiraiya, horrorizado, se sorprende ya que ve un rostro conocido entre ellos.

Jiraiya se da cuenta que uno de los Pain es Yahiko, el Sannin logra atrapar a uno en una barrera y con un Rasengan tirarlo al ácido gástrico, este le lanza un arma perforándole el lado derecho de su pecho, recuerda que al Pain que asesinó es un ninja con quien lucho en el pasado. El Sannin de nuevo a la superficie tiene que lidiar su lucha contra los 5 restantes, uno de ellos cogiendo fuertemente su garganta y siendo rematado por los 5 demás. Jiraiya agonizando recuerda entre tristezas y como Minato lo eligió como el padrino de su hijo, recordando al padre de Naruto y al mismo Naruto. En lo último de su vida escribe un mensaje en números, pero uno de los Pain se percata lanzando su mano como explosivo; en recuerdos Jiraiya se hunde más y más en el agua, pensando como se llamaría su libro.

Jiraiya ha sido asesinado por Pain, pero el comienzo de otra pelea se acerca.El equipo de Konoha va en busca en Sasuke, mientras en joven Uchiha va en el encuentro con su hermano donde con un genjutsu le dice donde será su tan esperado encuentro.Los dos equipos corren en demasía pero el equipo de Sasuke es intervenido por Kisame, a que Suigetsu se enfrenta, mientras el equipo de Konoha se encuentra con Tobi, donde Naruto dicide luchar contra el Akatsuki. Mientras tanto Sasuke se acerca a la batalla decisiva contra su hermano Itachi.

Itachi recuerda el pasado cuando vivía en Konoha, y la noche en la cual cometió la masacre en contra de su clan; mientras Sasuke ha llegado al lugar donde se encuentra su hermano iniciándose la lucha, y las preguntas de Sasuke hacia su hermano sobre el tercer Uchiha, a quien Itachi le hace saber que es Madara Uchiha.

Itachi comenta que Madara Uchiha es el otro del clan que vive, pero este no cree las palabras de su hermano, la cual Itachi le muestra el pasado, la crueldad del clan Uchiha. Madara Uchiha y su hermano habían activado el Mangekyou Sharingan pero la desventaja era la ceguera que provocaba esta; la cual Madara extrae los ojos de su hermano para poder ver, así llegando a pelear contra el líder del clan Senju, el Primer Hokage, y ser aquel que mandó al Kyubi a Konoha hace 16 años.Itachi muestra los deseos de quitarle los ojos a Sasuke ya que este también muestra los estragos del Mangekyou Sharingan. La pelea inicia, Itachi muestra más poder que su hermano menor, propinándole golpes y patadas, dejándolo a Sasuke a merced de ser despojado de sus ojos.

Sasuke es despojado de su ojo izquierdo e Itachi pretende quitarle el ojo derecho, pero Sasuke rompe el Tsukuyomi de su hermano, Itachi dispone a realizar el Amterasu pero su hermano toma la delantera de la batalla lanzando un Kage Shuriken no Jutsu hiriendo a su hermano que sufre las consecuencias del Mangekyou Sahringan.Los hermanos combaten con Katon, siendo Sasuke el que pueda ganar la confrontación, mas Itachi activa el Amaterasu, llegando a quemar a su hermano, pero este utiliza una técnica de Sustitución, Sasuke lanza varias veces Katon Gouryuuka no Jutsu la cual intenta llegar a herir a su hermano. Sasuke tiene la posibilidad de ganar.

Sasuke recuerda la razón de su pelea, el odio a su hermano por haber matado a todo su clan. Los hermanos aún pelean Sasuke tiene la ventaja ya que utilizó el Katon para calentar la atmósfera, utilizando el Kirin lánzadole a Itachi, quien este se cubre con Susano'o, el ser cubre completamente a Itachi, mientras Sasuke escucha la voz interna de Orochimaru, deseando este sali, logrando su cometido saliendo este en un ataque de hidras, se empuña en pelar contra Susano'o siendo derrotado por Totsuka la espada de este; Sasuke ante la desesperación realiza ataques con armas pero es repelido por la fuerza del nuevo ser, Itachi se acerca para arrebatarle los ojos ante la impotencia de su hermano, Sasuke sin salida, Itachi con la victoria puesta, solo tiende a tocar su frente y caer al piso. Zetsu que observa la batalla no cree que Itachi haya perdido. Sasuke ha ganado e Itachi ha muerto.

Ha Terminado la batalla, Sasuke ha ganado. El equipo de Konoha se enfrenta a un complicado Tobi, quien puede evadir todo los ataques de sus rivales. Zetsu comunica Tobi que Sasuke ha vencido a su hermano y se dirije al lugar donde se perpetró la batalla, también va el equipo de Konoha.Zetsu le comunica también a Kisame y al equipo Hebi de la situación. Naruto se lamenta por la tardía llegada. Sasuke se despierta en la guarida de Akatsuki, Tobi se muestra como un Uchiha y desea contarle la verdad sobre Itachi. Sasuke activa repentinamente el Mangekyö Sharingan lanzando un Amaterasu a Tobi.Tobi cuenta que Itachi realizó esa batalla para salvarlo.

Tobi cuenta la verdad sobre Itachi, y el porqué tuvo que asesinar a todo su clan. La verdad se remonta hace 80 años donde el mundo ninja vivía en guerras sin treguas de paz, Madara se levanta como líder hasta enfrentándose al Primer Hokage, siendo también el autor de mandar al Kyubi a Konoha. Narra también las peripecias y la discriminación hacia los Uchiha.

Madara continúa contando porque Itachi asesinó a su clan. Itachi quería solo la paz, pero los Uchihas iniciarían una guerra civil la paz en que el creía se iba a desmoronar. Itachi asesinó a todos pero lo hizo por Konoha, dejando a Sasuke vivo por el cariño que le tenía. Sasuke no cree en esas palabras, recordando en un acantilado los momentos de familia y con su hermano, Hebi cambia a ser Taka el objetivo, destruir Konoha.

El equipo de Konoha decide dejar de buscar a Sasuke, mientras que el Uchiha recuerda como Itachi lloró cuando se fue de la aldea. Madara ahora puede usar a Sasuke a su manera envía a Taka a la misión de atrapar al ocho colas. En la aldea oculta de las nubes, se encuentra el Jinchūriki llamado Killer Bee, quien demuestra su fuerza logrando vencer a Jūgo y a Suigetsu, ahora dándose un combate uno a uno contra Sasuke.

Sasuke consigue la espada de Suigetsu y comienza la lucha contra Killer Bee, que muestra su habilidad como un espadachín con su Danza de Siete espadas. Sasuke es lastimado por el ataque, Karin le cura. Sasuke, Suigetsu, Jugo comienzan un ataque combinado sobre Bee hasta que decide utilizar el poder del ocho colas. Sasuke otra vez es herido,del cuello, Karin trata de curarlo, pero Jugo la detiene, Sasuke es curado otra vez por Jugo.