Orochimaru liegt krank im Bett und wird zunehmend schwächer. An seiner Seite steht Kabuto. Gemeinsam erinnern sie sich an Erlebnisse mit Sasuke zurück. In dem Moment als Kabuto das Krankenbett verlässt, erscheint Sasuke. Aufgrund seiner neu gewonnen Stärke, möchte Sasuke nicht mehr das Gefäß für Orochimaru sein. Daraufhin entbrennt ein Kampf zwischen Sasuke und Orochimaru.

Orochimaru kämpft in seiner wahren Form gegen Sasuke. Sasuke kann den Angriffen ausweichen und sein Chidori einsetzen. So zerschneidet der Shinobi die Schlangen seines ehemaligen Meisters. Orochimarus Unsterblichkeit ist es zu verdanken, dass er wieder aufersteht und Sasuke in eine von ihm kontrollierte Welt versetzt. In dieser Umgebung möchte Orochimaru das Ritual zur Köperübernahme beenden.

Sasuke konnte den Kampf gegen Orochimaru gewinnen. Im Anschluss daran befreit er Suigetsu aus Orochimarus Gefängnis. Suigetsu koppelt einen Zusammenschluss mit Sasuke an die Bedingung, zuerst das Schwert von Zabuza zu suchen. Dafür begeben sie sich in das Reich der Wellen, wo der Leichnam von Zazuba beerdigt liegt. Als sie dort angelangen, können sie das Schwert nicht ausfindig machen.

Während Sasuke und Suigetsu auf dem Weg zum ehemals südlichen Stützpunkt von Orochimaru sind, versucht Suigetsu mehr über seinen Begleiter herauszufinden. Am Versteck angekommen, begeben sich die zwei Shinobi auf direkten Weg in das Verlies. Kurz darauf treffen sie auf Karin, welche Sasuke überreden möchte, sie zu begleiten.

Naruto und Sakura befinden sich in Tsunades Büro. Dort erfahren die Shinobi von Tsunade und Jiraiya, dass Orochimaru von Sasuke getötet wurde. Sasuke ist inzwischen mit Suigatsu und Karin am ehemaligen nördlichen Versteck von Orochimaru angelangt. Wie Sasuke schnell feststellt, scheint das Versteck verlassen zu sein.

Des Öfteren unterbreitet Sasuke Jūgo den Vorschlag, das Team um Sasuke zu begleiten. Dieser verneint das Angebot und greift daraufhin Sasuke an. Auch Suigatsu mischt sich in das Kampfgeschehen ein. Während des Kampfes muss Jūgo immer wieder an seine Vergangenheit mit Kimimaro denken. Kimimaro sprach bei ihrem letzten Zusammentreffen von Sasuke und dessen außerordentlicher Kraft.

Während des Dritten Shinobi Weltkrieges konnte Kakashi den Rang eines Jōnin erreichen. Als Anführer seines Teams machte sich Kakashi mit Rin, Obito und ihrem Lehrer Minato Namikaze in das Land des Grases auf. Dort mussten sie eine Brücke zerstören, um das Vorrücken von feindlichen Truppen nach Konoha, zu verhindern.

Während des dritten Shinobi Weltkrieges wurde die junge Shinobi Rin entführt. Ihre Teamkollegen Kakashi und Obito versuchten daraufhin sie, zu befreien. Im Versteck der Iwa-Nins konnte Kakashi Obito retten, verlor dabei jedoch sein linkes Auge. Die zwei Shinobi mussten sich einem Kampf gegen dem Iwa-Nin Kakkou stellen.

Der Anführer der Akatsuki informiert seine Anhänger über den Tod von Orochimaru und das von Sasuke neu gebildete Team Hebi. Zudem warnt er Itachi und Kisame, dass Sasuke höchstwahrscheinlich nach Ihnen sucht. Itachi und Kisame machen sich daraufhin auf den Weg zum Versteck der Akatsuki. Kakashi und Jiraiya bilden unterdessen Teams, damit diese endlich Sasuke ausfindig machen.

Kakashi teilt die acht Konoha-Nins in Einzelgruppen auf. Dabei erhalten die Shinobi die Unterstützung von Ninja-Hunden. Naruto, Yamato und Hinata begegnen Kabuto. Dieser möchte den Shinobi helfen, indem er ihnen geheime Informationen über die Akatsuki gibt. Sasuke teilt ebenfalls sein Team auf, um so effektiver nach Itachi suchen zu können.

Sasuke ist immer noch in eine Auseinandersetzung mit Deidara und Tobi verwickelt. Deidara setzt zunächst C1-Bomben ein. Diese kann Sasuke mit Hilfe von Chidori Senbon ohne Probleme abwehren. Daraufhin machen ihm explodierende, sich neu regenerierende Lehmpuppen zu schaffen. Doch auch diese kann Sasuke mit einem Trick abschütteln.

Auch Deidaras C4-Bomben konnten gegen Sasuke nichts bewirken. Deidara wird anschließend immer wütender, denn jeder verachtet seine Kunst. Deidara ist gezwungen, zu seinem letzten Mittel zu greifen. Er öffnet den Mund an seinem Herzen und füttert ihn mit dem explosiven Lehm. Dadurch wird Deidara selbst zu einer Bombe, welche in einem Radius von 10 Kilometern alles vernichten wird.

Sowohl die Ninja aus Konoha, als auch die Akatsuki konnten die von Deidara verursachte Explosion sehen. Im Anschluss kann Karin das Chakra von Sasuke nicht mehr wahrnehmen und glaubt deswegen er ist ein Opfer der Explosion geworden. Doch Sasuke konnte mit seinem Sharingan Manda unter seine Kontrolle bringen, sich in dessen Bauch verstecken und mit einem Jutsu in eine andere Dimension verschwinden.

Tsunade und Jiraiya sitzen in einer Bar und besprechen die neuesten Entwicklungen über die Akatsuki. Unterdessen entwickelt Team Hebi einen Plan, um die Konoha-Ninja auf eine falsche Fährte zu locken. Naruto setzt seine Schattendoppelgänger ein, um Sasuke schnellstmöglich zu finden. Er trifft auf Sasukes Bruder Itachi, welcher mit dem echten Naruto reden möchte.

In seiner Jugend bildete Jiraiya ein Team mit Tsunade und Orochimaru. Ausgebildet wurden die jungen Genin von Sensei Hiruzen Sarutobi. Dieser motivierte Jiraiya dazu, seinen vertrauten Geist zu finden. Deswegen verbrachte Jiraiya einen Großteil seiner Jugend auf dem Myouboku-Berg, wo er das Nin- und Sen-Jutsu von den Fröschen erlernte. Ihm wurde zudem eine Prophezeiung übermittelt.

In einer Höhle treffen die Legendären Sannin auf drei Kinder. Es dauerte nicht lange und Jiraiya konnte die speziellen Fähigkeiten der Kinder erkennen und begann Yahiko, Konan und Nagato zu unterrichten. Als die Drei zu mächtigen Ninja geworden sind, beschloss Jiraiya, sie zu verlassen. Einige Jahre später, überbrachte ein Frosch Jiraiya die Nachricht, dass die Drei im Krieg gefallen sind.

Jiraiya ist in Amegakure angekommen. Dort möchte der Shinobi mehr Informationen über den Anführer des Dorfes herausfinden. Um nicht erkannt zu werden, gibt er sich zunächst als Schriftsteller und infolgedessen als Söldner aus. Doch die Dorfbewohner wollen nicht mit der Sprache herausrücken. Deswegen schmiedet Jiraiya einen Plan.

Nachdem das Verhör zweier Bewohner aus Amegakure nichts Nützliches erbrachte, versucht Jiraiya weiterhin an Informationen zu gelangen. Jiraiya ist sich währenddessen nicht bewusst, dass er bereits von Konan beobachtet wird. Nach einer kurzen Auseinandersetzung, ist es Jiraiya möglich Konan zu fesseln. Im Anschluss trifft auch Pain am Ort des Geschehens ein.

Jiraiya muss sich eingestehen, dass Pain ein sehr mächtiger Gegner ist. Damit Jiraiya gegen seinen Rivalen eine Chance hat, aktiviert er den Sennin Mōdo. Hierfür muss er zunächst Naturenergien aufnehmen und Senjutsu-Chakra schmieden. Pain versucht Jiraiaya mit verschiedenen Tieren zu besiegen.

Weiterhin muss sich Jiraiya einen Kampf gegen seinen ehemaligen Schüler Nagato stellen. Im Verlauf der Auseinandersetzung erscheinen zwei weitere Körper von Pain. Alle drei Gegner sind im Besitz des Rinnegans. Einen der Rivalen kann Jiraiya schnell bewusstlos schlagen. Um die anderen Zwei besiegen zu können, setzt er das Goemon ein.

Der Kampf zwischen Pain und seinem ehemaligen Lehrer Jiraiya geht weiter. Dabei wird Jiraiya von sechs Gegnern angegriffen. Durch das Verrutschen eines Stirnbandes stellt der Shinobi fest, dass jeder der Körper eine Person darstellt, die er in seinem Leben schon einmal getroffen hat. Seine Gegner stürmen auf ihn und pfählen ihn mit schwarzen Chakra-Konduktor-Stäben.

In einem Akatsuki-Versteck kommt es zu einem Wiedersehen. Sasuke trifft auf seinen älteren Bruder Itachi. Nachdem Itachi die Kräfte von Sasuke zu sehen bekommen hat, fordert er Sasuke auf, in das Uchiha-Clan Versteck zu einem finalen Schlagaustausch zu kommen. Am Eingang des Verstecks wartet bereits Kisame. Dieser sorgt für eine ungestörte Atmosphäre, während die Brüder sich bekämpfen.

Im geheimen Uchiha-Clan Versteck kommt es zu dem entscheidenden Showdown zwischen den Uchiha-Brüdern Sasuke und Itachi. Während des Kampfes erinnern sich beide an ihre gemeinsame Jugend zurück. Als der Kampf etwas zu erliegen kommt, kann Sasuke endlich die entscheidende Frage stellen. Er möchte von seinem Bruder wissen, wer ihm damals bei dem Überfall auf ihr Dorf geholfen hat.

Noch immer stehen sich Sasuke und Itachi auf dem Schlachtfeld gegenüber. Sasuke erfährt den Namen und die Geschichte von Itachis Helfer am Massaker an ihrer Familie. Zu Sasukes Verwunderung, ist Madara Uchiha immer noch am Leben und verfügt über das Mangekyou Sharingan. Bei jedem Einsatz der Weiterentwicklung des Sharingan, verliert der Anwender an Chakra und Sehkraft.

Der Kampf zwischen den zwei Uchiha-Brüdern geht weiter. Dabei schmettert Itachi seinen jüngeren Bruder gegen eine Wand, hält ihn fest und entnimmt das linke Auge von Sasuke. Kurz bevor Itachi das zweite Auge herausreißt, kann sich Sasuke befreien. Itachi setzt folglich das legendäre Amaterasu ein.

Im Kampf gegen seinen älteren Bruder entfesselt Sasuke sein unausweichliches Jutsu: Kirin. Itachi kontert mit seinem Dōjutsu Susanoo. Durch die Anwendung seines Jutsus besitzt Sasuke kein Chakra mehr. Dadurch kann der verbliebende Anteil von Orochimaru in Sasukes Körper Gestalt annehmen und dringt nach außen. Dieser zeigt sich in Form einer achtköpfigen Schlange.

Nach einem erbitterten Kampf konnte Sasuke seinen älteren Bruder endlich besiegen und fällt infolgedessen bewusstlos zu Boden. Naruto und die restlichen Konoha-Nins müssen sich immer noch einen Kampf gegen den mysteriösen Tobi stellen. Doch egal welche Attacke die Nins probieren Tobi ist in der Lage diese auszuweichen. Zetsu tritt in Erscheinung und berichtet über Sasukes Sieg über Itachi.

Weiterhin erzählt Tobi die wahre Geschichte über Sasukes Bruder und dem Uchiha-Clan sowie dem Senju-Clan. Itachi erhielt den Auftrag, einen Putschversuch des Uchiha-Clans zu verhindern, indem er alle Mitglieder des Clans auslöschte. Lediglich seinen kleinen Bruder konnte er nicht ermorden. Unterstützung beim Massaker erhielt Itachi von Madara, welcher sich somit an seinem Clan rächen konnte.

Nachdem Naruto und seine Freunde endgültig Sasukes Spur verloren haben, begeben sie sich auf den Heimweg. Währenddessen erinnert sich Sasuke an ein Detail aus seiner Vergangenheit zurück und weiß deswegen, dass Tobis Geschichte der Wahrheit entsprechen muss. Sasuke möchte sich bei den Ältesten von Konoha rächen. Um seinen Plan ausführen zu können, möchte Sasuke sich ein Bijuu aneignen.

Sasuke stellt sich einem Kampf gegen den Rapper Killer B. Killer B greift Sasuke zunächst mit seinen sechs Schwertern an. Diesen Angriff kann Sasuke mit seinem Chidori schnell beenden. Daraufhin aktiviert Killer B sein Chakra des Hachibi in sich. Kurze Zeit kann Sasuke Killer B gefangen halten, jedoch kann der Rapper sich aus der Illusion befreien.