אחותה הקטנה של "האנטומיה של גריי" וממשיכה לעקוב אחרי מעלליה של ד"ר אדיסון מונטגומרי וחבריה למרפאת אושנסייד שבקליפורניה. לאחר שהעונה השלישית נגמרה בצורה טראגית, העונה הרביעית מסומנת בתקוות והתחלות חדשות.

הקרבה בין ויולט וקופר מתחילה לעצבן את פיט ושארלוט. נעמי רוצה למזג את שתי המרפאות, ואדיסון מתקשה למצוא את האומץ לספר לה עליה ועל סאם. שארלוט ושלדון חולקים לגבי מוכנותה הנפשית של מטופלת לעבור ניתוח לשינוי מין.

הנהג שפגע במאיה ודל מגיע למרפאה להתנצל. כשהוא קורס אחרי עימות עם סאם, הוא מסרב לעבור ניתוח. שארלוט רוצה לחפש בית, קופר מתנגד, ואילו פיט נזכר בימים המרגשים ב רופאים ללא גבולות כשהוא פוגש חבר ותיק.

בתו היתומה של דל מופיעה במרפאה, מה שגורם לסערת רגשות. אמיליה ופיט לא מצליחים להגיע להסכמה בנוגע לניתוח מסוכן עבור אישה בהריון הסובלת מכאבים כרוניים.

אדיסון אינה מרוצה מכך שהיא צריכה לעבוד ביחד עם האונקולוג החדש ד"ר רודריגז (כריסטיאן דה לה פואנטה) בזמן טיפול בתינוק בן יומו עם גידול ממאיר.

מטופלת בהריון, מחוסרת הכרה מכניסה מתח רב למערכת יחסים של סם ואדיסון. פיט ושרלוט נמצאים בדילמה אתית בשאלה האם לחשוף קורבן תאונת דרכים החולה באייץ'-איי-וי.

הפרק המותח שהשאיר את כולם ללא מילים, בו רק שארלוט יודעת מה באמת קרה לה... האם המקרה ישפיע על כולם? ואיך קופר יצליח להתמודד עם המצב?

שארלוט חוזרת לעבודה, אך מתקשה להתמודד עם המצב, ועם הניסיונות של כולם לעזור לה. פיט וקופר חלוקים בדעתם בנוגע לאבא שרוצה להביא את בתו חולת הסרטן לרופאת אליל. שלדון ואדיסון מטפלים בזוג שמחלת האישה גורמת לה להכות את בעלה.

שארלוט מסרבת לזהות את התוקף, למרות הניסיונות של כולם לשכנע אותה. אחיו של פיט מגיע ומבקש ממנו לעזור לו לשחרר את אמו החולה מהכלא על בסיס הומניטארי. אדיסון ואמיליה חלוקות לגבי התועלת שבניתוח מוח מסוכן לאישה הסובלת מפרכוסים.

כאשר שרלוט וקופר מקבלים חדשות רעות מהתובע המחוזי בנוגע לתביעה שלהם כנגד התוקף של שרלוט, קופר זועם, אך שרלוט נראית אדישה לעניין. אדיסון, שרוצה להביא ילד ביחד עם סאם, מתקשה לטפל באישה בהריון שמכורה לסמים.

ביזי, אמה של אדיסון, מגיעה העירה עם חברתה סוזן, הסובלת מסרטן מתקדם, ודורשת מאדיסון לרפא אותה. קופר ושארלוט מנסים לחזור ולעשות סקס. יומן שוויולט כתבה עשוי להפוך לספר, ופיט ואמיליה מטפלים בגאון שנפגע בראשו בתאונת דרכים.

ביזי וסוזן מחליטות להתחתן, ואדיסון ממונה על ארגון החתונה. סאם מטפל באדם מבוגר שמזניח את בריאותו. שארלוט מנסה עדיין להתגבר על הרתיעה שלה מיחסי מין, ואילו שלדון דואג למורה הרוחני שלו, שמתברר לו שהתמכר לתרופות הרגעה.

סוזן לא מחזיקה מעמד, וביזי מאשימה את אדיסון. לי מקהנרי, שאנס את שארלוט, מגיע לביה ח עם סכין בחזהו, סאם מטפל בו, ושארלוט מתלבטת מה לעשות לגביו. פיט ואמיליה מטפלים בחיילת שנפגעה ממטען צד ועלולה לאבד לגמרי את הראייה.

טרגדיה משפחתית מחזירה את אדיסון הביתה, לקונטיקט. ויולט ושלדון נמצאים במחלוקת בגלל וידוי של חולה שנידון למוות.

במהלך טיפול זוגי בו נחשפים סודות רבים, שארלוט וקופר מחפשים דרך לסלוח אחד לשניה. שלדון מטפל בבחור הסובל מפיצול אישיות, וסאם ונעמי מטפלים יחד במקרה של נערה בהריון הסובלת מתסמונת דאון.

קופר ונעמי חולקים על אדיסון ושארלוט באשר לזוג שמבקש לאסוף את הביציות של התינוקת הגוססת שלהם כדי לעשות עוד ילדים. אמיליה משקרת לחברתה הטובה בקשר לתוצאות בדיקות לאבחון מחלת הנטינגטון. פייף חוזר, ונעמי קורסת בלחץ.

פיט חושד כי אחיו אדם, אחראי על המחלה של אמא שלהם. בינתיים, ויולט מגלה לגמרי במקרה כי שלדון יוצא עם מרלה פיליפס, הרופאה שמתחה ביקורות על ספרה.

קייטי תובעת את ויולט על הפרת סודיות. סאם ואדיסון במחלוקת לגבי חולת סרטן שצריכה לבחור בין הצלת העובר שברחמה לבין הצלת חייה. קופר מוטרד כשהוא מוצא ביומנה של שארלוט תמונה של בעלה לשעבר.

קייטי חשה כי ספרה של ויולט הפר את סודיות החולה שלה ומאיימת לתבוע. ויולט מבינה שתצטרך להגן על ספרה, למרות שהיא לא מרגישה שנעשה עוול לאף אחד.

כאשר בטסי חוזרת למיון לביקור שני, הרופאים המודאגים מתחילים בחקירת משפחתה האומנת. אמיליה נאבקת להישאר פיכחת בעת שנעמי מודיעה על שינוי בחייה המשפיעים על המשפחה שלה.

רופאי המרפאה עומדים בפני דילמה קשה: האם עליהם להתייעל ולהפטר מנקודות החולשה שלהם או לפרק את המרפאה. בינתיים, לאדיסון יש מעריץ חדש שמציב בפניה החלטה משנת חיים, ולשרלוט יש מקרה הקרוב מאוד אליה.