Statt Kuchen erhält Annie (Piper Perabo) an ihrem Geburtstag einen neuen Auftrag: Sie soll nach Paris reisen, um dort Salma Devrient (Helena Soubeyrand), eine Sekretärin der syrischen Botschaft, für die CIA anzuwerben. Nach anfänglichen Schwierigkeiten sieht es so aus, als könne Annie die Französin überzeugen. Doch dann bekommt sie unerwartet Konkurrenz von einem alten Bekannten. Auch Eyal Levin (Oded Fehr) versucht Salma für den Mossad zu rekrutieren, da sie möglicherweise Informationen über den Aufenthaltsort des Terroristen Mahmoud Kanaan besitzt. Ein Wettstreit der Geheimdienste beginnt.

Der Name einer CIA-Rekrutin wird im Internet veröffentlicht. Joan (Kari Matchett) hat den Verdacht, dass der ehemalige Agent Roy Gaskin (Tim Guinee) dahinter steckt, da er seit einem Einsatz in Afghanistan möglicherweise die Seiten gewechselt hat. Um ihn als Täter zu enttarnen, wird Annie (Piper Perabo) zurück ins CIA-Training geschickt, wo Roy jetzt als Ausbilder arbeitet. Ein gefährliches Unterfangen, bei dem Annie viel Fingerspitzengefühl beweisen muss. Wenn sie auffliegt, könnte das nämlich auch das Ende ihrer eigenen Karriere bedeuten.

Annie (Piper Perabo) wird nach Argentinien beordert. Ihr Auftrag: die Auslieferung eines gewissen Carlo Reni (Ignacio Serricchio), der angeblich für den italienischen Geheimdienst arbeitet. Doch dieser beteuert, nur ein einfacher Journalist zu sein, der einem weit reichenden Bestechungsskandal auf der Spur ist. Um nicht in die Hände des italienischen AISE zu geraten, versucht er zu flüchten. Annie kann ihn davon abhalten. Dabei sieht sie aber wie ein Auftragskiller namens Helmut Drum (Chad Camilleri) den Piloten ihres Fliegers umbringt. Eine hitzige Jagd durch Buenos Aires beginnt.

Während Auggie (Christopher Gorham) bei der CIA die Karriereleiter hochklettert und seinen neuen Job antritt, ist Annie (Piper Perabo) alles andere als begeistert, dass ausgerechnet die gefühlskalte Reva Kline (Jaimie Alexander) ihr als neue Betreuerin zugeteilt wurde. Doch für Unmut ist nicht viel Zeit, denn schon steht ein neuer Auftrag ins Haus: Annie soll bei der NASA einen Verräter entlarven, der dafür verantwortlich ist, dass die kolumbianische Rebellenarmee FARC einen ihrer Satelliten manipuliert hat.

Die CIA vermutet, dass Waffen über die polnisch-weißrussische Grenze geschmuggelt werden. Annie (Piper Perabo) und Reva (Jaimie Alexander) werden beauftragt, diesem Verdacht nachzugehen. Als sie gerade dabei sind, heimlich Überwachungskameras an der polnischen Grenze zu installieren, werden sie von der weißrussischen Geheimpolizei überrascht und wegen Spionageverdachts gefangen genommen. Kurz darauf geht bei der CIA eine Lösegeldforderung über 60 Millionen Dollar ein …

Während eines Urlaubs in Istanbul glaubt Auggie (Christopher Gorham) durch Zufall den Mann gefunden zu haben, dessen Schuld es ist, dass er im Irakkrieg sein Augenlicht verlor. In Washington recherchiert Annie (Piper Perabo) für ihn und findet heraus, dass der Verdächtige Afran Felat Khani (Patrick Sabongui) bereits seit Jahren vom FBI gesucht wird. Auggie ist fest entschlossen, sich persönlich an Khani zu rächen. Als Annie von seinem Plan hört, setzt sie alles daran, ihn davon abzuhalten.

Zusammen mit Joan (Kari Matchett) reist Annie (Piper Perabo) zu einer Mission nach Mexiko City, wo eine Gruppe Ökoterroristen die Manager einer Ölfirma eine CIA-Agentin als Geiseln hält. Auf Arthurs (Peter Gallagher) Anweisung wird auch Ben (Eion Bailey) zu dem Einsatz gerufen. Getarnt als Nachrichtensprecherin führt Annie ein Interview mit den Geiselnehmern. Dabei bemerkt sie, dass an der Sache etwas faul ist und provoziert den Anführer, sodass dieser auch sie als Geisel nimmt. Nach Übergabe des Lösegeldes nimmt die Handlung eine überraschende wie gefährliche Wendung.

Annies (Piper Perabo) ehemaliger College Professor Mark Ramsay wird ermordet. Annie ist schockiert, da sie nicht wusste, dass er zwei Jahrzehnte lang für die CIA gearbeitet hat. Ramsay sollte vor seiner Ermordung der Agency geheime Informationen über den Spionagering Lashkar überliefern. Aufgrund ihrer besonderen Beziehung zu Ramsay, wird Annie beauftragt, die Geheimbotschaft zu finden, bevor sie den Mördern in die Hände fällt. Als sie sich hilfesuchend an Ramsays Frau wendet, weigert diese sich aber zu glauben, was Annie ihr über die geheime Tätigkeit ihres verstorbenen Mannes erzählt.

Nachdem es Annie (Piper Perabo) geschafft hat, den chinesischen Wissenschaftler Shen Yue (Benedict Wong) zum Überlaufen zu bewegen, soll sie ihm während einer Konferenz in Washington bei der Flucht helfen. Doch der Plan geht schief, als jemand versucht, Shen mit einer radioaktiven Suppe zu vergiften. Sowohl Annie als auch Shen werden ins Krankenhaus eingeliefert und sogar Danielles (Anne Dudek) Haus wird auf Strahlung untersucht. Daraufhin ist Annie gezwungen, ihrer Schwester die Wahrheit über ihren Job zu erzählen und es kommt zur großen Auseinandersetzung.

Für Annie (Piper Perabo) läuft es nicht gut: Nach einer gescheiterten Mission in Venedig, muss sie sich zu Hause auf die Suche nach einer neuen Bleibe machen. Nachdem sie ihrer Schwester Danielle (Anne Dudek) die Wahrheit über ihren Job erzählt hat, möchte diese sie so schnell wie möglich aus dem Haus haben. Um sich abzulenken, geht sie in ein Tapas Restaurant, wo sie schnell mit dem charmanten Chefkoch warm wird. Doch das Techtelmechtel nimmt ein jähes Ende, als der Koch aufgrund seiner vermeintlichen Zugehörigkeit zur baskischen Terrorgruppe ETA zu ihrem nächsten Auftrag wird.

Einsatz in Berlin: Annie (Piper Perabo) und Arthur (Peter Gallagher) verschlägt es in die deutsche Hauptstadt, wo sie die ehemalige Stasi-Agentin Elsa von Hagen (Nina Kronjäger) treffen, mit der Arthur vor langer Zeit eine Affäre hatte. Die soll den beiden dabei helfen, ihrem Ehemann Isaac (Urs Remond), der der CIA als Geldwäscher bekannt ist, das Handwerk zu legen. Aufgrund ihrer mysteriösen gemeinsamen Vergangenheit, ist Joan (Kari Matchett) misstrauisch und beauftragt Annie, Arthur und Elsa zu bewachen.

Annie (Piper Perabo) soll herausfinden, warum ihr alter Bekannter vom Mossad, Eyal Lavine (Oded Fehr), in Washington ist. Lavine ist einem wichtigen Informanten namens Ya’qub ‚Jacob‘ Yessen auf den Fersen, der enge Kontakte zu Moassad-Agenten auf amerikanischem Boden pflegt. Der israelische Geheimdienst möchte, dass Lavine den Sohn eines wohlhabenden Scheichs sicher nach Hause bringt. Annie versucht ihm zu helfen, doch dabei geraten die beiden in große Schwierigkeiten.

In Russland wird ein CIA-Agent ermordet. Arthur (Peter Gallagher) vermutet, dass der ehemalige CIA-Agent Max Langford (Bruce Davison), der wegen Staatsverrat eine lebenslange Haftstrafe absitzt, dafür verantwortlich ist. Um zu verhindern, dass er weiterhin geheime Informationen der CIA aus seiner Gefängniszelle verkauft, setzt Joan (Kari Matchett) Agenten auf seine beiden Töchter an. Annie muss ihre Schwestern-Zeit mit Danielle (Anne Dudek) absagen, um Langfords Tochter Grace (Alexandra Holden) auszuspionieren. Dabei kommt sie einem düsteren Familiengeheimnis auf die Spur.

Undercover-Doppel: Ein Agent des britischen Geheimdienstes namens Kenneth Martin (Tony Curran) hält Annie (Piper Perabo) tatsächlich für eine Mitarbeiterin des Smithsonian Museums und bietet ihr einen Job an: Sie soll für den MI6 einen zwielichtigen Kunstrestaurator ausspionieren. Joan (Kari Matchet) traut dem britischen Agenten nicht. Sie beauftragt Annie, den Job anzunehmen, um herausfinden, warum England Spione ins Smithsonian Museum schickt. Unterdessen nimmt Jai (Sendhil Ramamurthy) im Auftrag seines Vaters eine alte, dubiose Mission wieder auf und handelt sich damit großen Ärger ein.

Großes Staffelfinale: Während eines Urlaubs mit Danielle (Anne Dudek) in Stockholm, soll Annie (Piper Perabo) für die CIA ein Paket zu einer Gala zu bringen. Der vermeintliche Routine-Auftrag wird jedoch zum Fiasko, als Danielle bei der Veranstaltung mit Annie verwechselt wird. Nachdem er den Lügendetektortest nicht besteht, muss sich Jai (Sendhil Ramamurthy) unterdessen entscheiden, wem seine Loyalität gehört: Arthur (Peter Gallagher) oder seinem Vater.