De Enterprise, onder leiding van kapitein Jonathan Archer, vertrekt op haar eerste reis met als missie een gewonde Klingon terug te brengen naar zijn volk.

Kapitein Archer wil nieuwsgierigheid omzetten in daden en besluit een ruimteschip binnen te gaan dat in de ruimte zweeft. Hoshi heeft moeite om zich aan te passen aan het leven op de Enterprise.

Archer stuurt een team naar een bewoonbare, weelderige planeet voor observatie. Maar als er een storm opsteekt, krijgt het team last van paranoïde waanideeën.

Wanneer Trip wordt gevraagd een Xyrilliaans schip te helpen met energieproblemen, ontvouwt zich een vriendschap met een van de vrouwelijke ingenieurs van het schip. Kort nadat hij op de Enterprise is teruggekeerd, ontdekt hij echter dat hun schijnbaar onschuldige interactie tot een verrassend resultaat heeft geleid.

De bemanning van de Enterprise verandert van koers om het mysterie van Terra Nova te onderzoeken. Een legendarische aardse kolonie waarvan de bewoners tientallen jaren geleden op mysterieuze wijze verdwenen. Wanneer ze daar aankomen, wordt de bemanning echter geconfronteerd met afstammelingen van de kolonisten die wereldvreemder zijn geworden dan Archer zich ooit had kunnen voorstellen.

Enterprise bezoekt een oud Vulcan spiritueel heiligdom, ondanks T'Pol's bezorgdheid dat haar menselijke collega's daar een lastige en storende aanwezigheid zullen zijn. Bij de landing ontdekken ze dat het klooster onder dwang is overgenomen door de Andorians, een paranoïde en zeer prikkelbaar buitenaards ras met een lange geschiedenis van conflicten met de Vulcans.

Een Vulcan-ruimteschip hindert Archers sonde vlakbij een te grote komeet.

Kapitein Archer en de bemanning ontdekken een volledig bewoonde, beschaafde maar minder geavanceerde aardachtige planeet. Vermomd brengen ze een verkennend bezoek aan de planeet, waar ze ontdekken dat de plaatselijke bevolking wordt getroffen door een verderfelijke ziekte. Terwijl Archer hen probeert te helpen de bron van de ziekte te vinden, ontmoet hij een aantrekkelijke bewoonster.

De bemanning van de Enterprise wordt door Starfleet gestuurd om Fortunate te helpen, een vrachtschip dat is aangevallen door Nausicaanse piraten. Bij aankomst zijn ze verbaasd dat de bemanning van de Fortunate zich verzet tegen Archer's pogingen hen te helpen en vastbesloten is wraak te nemen op hun aanvallers, ongeacht de repercussies.

Wanneer de Enterprise in contact komt met een buitenaards schip dat astronomen vervoert om een spectaculaire stellaire gebeurtenis te observeren, nodigt Archer hen uit aan boord van het schip zonder te beseffen dat Silik, een Suliban-vijand, zich onder hen bevindt. Archer beseft al snel dat Silik bezig is met een snode tijdreismissie en moet hem tegenhouden voordat hij de loop van de geschiedenis kan beïnvloeden.

Wanneer de Enterprise wordt aangevallen door een ongeïdentificeerd vijandelijk schip, moet de bemanning koortsachtig samenwerken om hun nieuwe fase-kanonnen operationeel te krijgen. Ondertussen geeft de kapitein Hoshi de opdracht om uit te zoeken wat Malcolms favoriete eten is, zodat ze op tijd een verrassingsverjaardagsdiner kunnen organiseren.

De bemanning ontdekt een nieuwe planeet met twee rassen, waarvan één wanhopig behoefte heeft aan medische en wetenschappelijke hulp. In de poging om te helpen, haalt Dr. Phlox zijn eigen Denobulaanse verleden naar voren om de ethische dilemma's die zich in het heden voordoen, aan te pakken.

Tijdens het onderzoeken van een gasreus stuit de Enterprise op een beschadigd vaartuig dat zich in de atmosfeer bevindt. T'Pol, Hoshi en Malcolm gaan aan boord van het vaartuig om een onderzoek uit te voeren. Eenmaal aan boord worden ze echter overvallen door een vijandige vrouwelijke Klingon. Zij kaapt hun shuttlepod en laat hen achter op het Klingon-schip, dat dreigt te imploderen onder de druk van de atmosfeer van de planeet.

Archer en de bemanning zijn teleurgesteld als ze ontdekken dat T'Pol door het Vulcan High Command is opgedragen om de Enterprise te verlaten - en evenzeer gefrustreerd door haar ogenschijnlijke onverschilligheid over het verlaten van hun gelederen. T'Pol's laatste missie als Starfleet-officier blijkt echter enerverend wanneer zij en Archer worden ontvoerd door een militante factie op een buitenaardse planeet.

Tucker en Reed gaan op missie met een shuttlepod terwijl de Enterprise druk bezig is met het onderzoeken van een asteroïdenveld. Een ramp treft hen terwijl ze weg zijn, waardoor de shuttlepod beschadigd raakt en de warpaandrijving niet meer functioneert. Ze slagen erin om terug te keren naar de afgesproken coördinaten, alleen om te ontdekken dat de Enterprise schijnbaar vernietigd is toen het tegen een asteroïde botste. Met het schip schijnbaar verdwenen, blijven ze achter, in het midden van nergens, met slechts een paar dagen aan luchtvoorraad.

Enterprise ontmoet een groep Vulcan burgers die zich hebben afgescheiden van het normale Vulcan leven in een poging hun emoties te verkennen. T'Pol is verontrust door de nieuwe bezoekers en waarschuwt de Captain dat alle pogingen in het verleden om Vulcan emoties in hun leven te integreren rampzalig zijn gebleken. Ondertussen laat een bericht van admiraal Forrest de kapitein achter met de moeilijke taak om een van de bezoekende Vulcans over te halen naar huis te bellen om met zijn stervende vader te praten.

Tijdens het verkennen van een onbekende planeet stuit de bemanning van de Enterprise op een groep buitenaardse wezens die inheemse wezens jagen voor recreatie. Tijdens hun verkenning wordt Archer betoverd door visioenen van een ongrijpbare, maar toch bekende vrouw die zijn hulp nodig heeft.

Enterprise komt Ferengi-piraten tegen die een boobytrapped artefact gebruiken om de bemanning met gas buiten bewustzijn te brengen, waarna ze het schip plunderen op zoek naar schatten. Maar ze hebben geen rekening gehouden met Tucker, die toevallig in de decon-kamer is en het gas vermijdt. Hij probeert het schip terug te winnen van de piraten.

Terwijl ze een neergestort schip op een verlaten planeet verkennen, wordt de bemanning van de Enterprise achtervolgd door spookachtige figuren en ontmoeten ze een buitenaardse soort die heeft overleefd ondanks onoverkomelijke obstakels. Trip helpt bij het repareren van hun verlaten schip en raakt bevriend met Liana, een aantrekkelijke humanoïde alien die gevoelens voor hem ontwikkelt.

Een vreemd buitenaards wezen komt aan boord van de Enterprise en vangt verschillende bemanningsleden in zijn coconachtige web. Met het leven van haar crewgenoten in gevaar staat Hoshi voor haar grootste uitdaging tot nu toe: proberen te communiceren met de levensvorm om deze terug te brengen naar zijn thuisplaneet.

De Enterprise wordt naar de planeet Mazar gestuurd om een Vulcan-ambassadeur op te halen die is uitgezet wegens wangedrag.

Als Archer en Trip door een buitenaardse leider worden uitgenodigd op een woestijnachtige planeet, ontdekken ze dat hij een terrorist is die hen daar onder valse voorwendselen naartoe heeft gelokt. Ondertussen staat T'Pol, die de leiding heeft, voor een moeilijke beslissing wanneer ze Archer en Trip niet kan lokaliseren in de woestijn.

Archer, Hoshi, Travis, Malcolm en Trip hebben duidelijk verschillende ervaringen tijdens hun verlof op Risa. Ondertussen begint Phlox aan zijn jaarlijkse winterslaapcyclus op de Enterprise.

Starfleet beveelt Enterprise naar huis terug te keren wanneer de bemanning de vernietiging van een buitenaardse planeet lijkt te veroorzaken. Een bezoek van bemanningslid Daniels doet Archer echter geloven dat deze ramp het complot was van een van de facties uit de tijdelijke koude oorlog.