Kamijô Tôma étudie au lycée de la Cité Académique. Ici, la science explore l'occulte. Un jour, il rencontre Index, une religieuse qui s'est échappée du monde de la magie.

Tôma découvre Index devant sa chambre, couverte de sang. Soudain, un violent magicien apparaît pour kidnapper la jeune femme, et il ne lésine pas sur les moyens.

Tôma part en quête du traitement magique nécessaire à la guérison des blessures d'Index. Peu à peu, Index commence à révéler qui elle est, et pourquoi elle s'est enfuie.

Tôma est grièvement blessé par Kaori Kanzaki, une magicienne à la poursuite d'Index. Kaori divulgue un secret bouleversant.

Si la mémoire d'Index n'est pas effacée une fois par an, elle mourra. Tandis que Tôma tente désespérément de la sauver, Stiyl et Kaori débarquent. L'heure tourne...

Tôma décortique le fonctionnement de la mémoire d'Index. Mais est-ce que sa main droite peut arrêter les pilleurs de grimoires, et détruire le sanctuaire Saint-Georges ?

Tôma rencontre une fille en tenue de miko... qui disparaît avec un homme portant un costume. Stiyl demande à Tôma de sauver Deep Blood, tueuse de vampires renommée.

Tôma et Stiyl s'attaquent à la barrière magique qui entoure l'école. Les élèves commencent à leur lancer un sort.

Aureolus Ezzard a capturé Index et déchaîne sa colère sur Tôma, Stiyl et Aisa en utilisant Ars Magna, une alchimie qui transforme les mots en réalité.

En rentrant de l'école, Tôma rencontre Misaka, la sœur cadette de Mikoto, qui a vite fait de l'escamoter. Puis, il tombe encore sur Misaka. Étrange...

Tôma trouve un cadavre. Mais le corps et les taches de sang disparaissent. Il voit ensuite Misaka transporter une housse mortuaire, avec une foule de ses sœurs.

Mikoto se retrouve en situation délicate. Elle se reproche d'avoir précédemment offert sa carte d'ADN à des fins de recherche. Tôma lui met des bâtons dans les roues.

Tôma reste sur la défensive alors qu'il combat le tout puissant Accelerator. Mikoto met au point une stratégie pour arrêter Accelerator, et réveille Misaka, blessée.

Tôma est provisoirement chassé de la Cité Académique. Visages et personnalités s'interchangent. Une religieuse en pèlerine rouge apparaît devant Tôma.

Misha est au Japon pour trouver l'origine d'un sort. Tôma, Kanzaki et Tsuchimikado décident de l'accompagner dans sa quête.

Tôma demande des comptes à Toya, qui commence à parler de son passé. Misha apparaît, et attaque. Kaori intervient, et fait des révélations choquantes sur Misha.

Un garçon nommé Unabara harcèle Mikoto, qui prétend être la petite amie de Tôma. Mais les Unabara se multiplient. L'un suit Mikoto.

Lors d'un dîner, Accelerator se fait importuner par Last Order, clone espiègle de Misaka, puis il repère Ao Amai du Radio Noise Project qui a donné vie aux Sisters.

Accelerator capture Amai dans un centre de recherche, et récupère Last Order, mais le virus que celle-ci contient s'active plus tôt que prévu.

Aisa Himegami est transférée dans la classe de Tôma. Index se lie d'amitié avec la timide Hyōka Kazakiri. Un magicien s'est infiltré dans la Cité Académique.

Au moment de l'évacuation, Tôma, Index et Hyōka remarquent un œil, sur le mur. Une fois en sécurité, Mikoto et Index se querellent.

Hyōka se retrouve face au golem libéré par Sherry Cromwell. Tôma essaie de le vaincre, mais Sherry déjoue son plan. Mais que font donc Index et Mikoto ?

Sherry s'intéresse maintenant à Index. Tôma affronte Sherry dans le métro. Pendant ce temps, l'énorme poing du golem se referme sur Index, acculée...