Terence s'évade du WOOHP et libère par la même occasion plusieurs des anciens ennemis jurés des Spies. Ces malfrats se réunissent dans un repaire secret, où Terence leur annonce qu'ils sont tous invités à faire partie de son gang, qui se fera appeler les "Nouveaux Ultraméchants pour Liquider les Spies", alias les NULS.

En jouant avec la nouvelle machine à remonter le temps de Jerry, les Spies se propulsent sans le faire exprès 25 ans plus tard, dans le futur ! Au début, elles trouvent ça génial, jusqu'à ce qu'elles se rendent compte que Mandy est une super-criminelle toute-puissante qui contrôle tous les médias !

Boogie Gus fait désormais partie des NULS. Gus ne vénère plus les années 70, mais il a découvert les années 80 avec enthousiasme. Et il a bien l'intention de se servir de son tout nouveau dispositif pour transformer Beverly Hills en un petit paradis des années 80. Les Spies réussiront-elles à arrêter Boogie Gus avant qu'il ne transforme leur ville en village rétro ?

Lors d'une excursion, tombe en panne dans une petite ville côtière apparemment idyllique. Au début, les Spies adorent l'endroit mais, lorsqu'elles font la connaissance de plusieurs ados qui semblent trop parfaits pour être vrais, elles commencent à changer radicalement d'avis. Elles se rendent compte que les adultes de la ville ont remplacé leurs enfants par des robots bien dociles !

Lorsque le bulletin d'Alex révèle une série de notes pas terribles, ses parents la transfèrent à l'Académie Dorsale en Angleterre. Clover et Sam reçoivent un appel de détresse de la part d'Alex et se rendent au pensionnat pour mener l'enquête. Après quelques recherches, les Spies comprennent ce qui se passe : le directeur, transforme ses élèves en êtres mi-humains, mi-dauphins !

Les Spies sont envoyées en mission pour enquêter sur une série d'événements bizarres : un homme mystérieux semble "zapper" ses victimes à l'aide d'un étrange appareil, qui leur fait perdre la voix. Les Spies finissent par découvrir que le coupable est un mime malfaisant, dont l'objectif est de forcer le monde entier à mimer pour communiquer.

Parmi les candidates de Miss Beverly Hills, on trouve Mandy et Clover. Mandy devient soudain plus grande, dans tous les sens du terme. Alors que les Spies mènent l'enquête au sujet d'une vague de disparitions parmi les candidates, elles découvrent qu'elle qui mesure à présent près de 15 mètres, est derrière ces disparitions.

Terence, le sinistre frère de Jerry, fait de nouveau des siennes. Cette fois-ci, avec l'aide de Tim Scam, il a créé un appareil inquiétant qui permet d'extraire la moitié de son propre potentiel maléfique et de le transférer directement à Jerry. Heureusement, les Spies remarquent que Jerry commence à se comporter de façon étrange.

Jerry est contacté par un producteur de Hollywood haut en couleur qui lui propose d'être la star d'un film d'espionnage à gros budget. Il décide donc de laisser Sam, Clover et Alex aux commandes du WOOHP. Elles découvent que le producteur de Hollywood qui a embauché Jerry n'est autre que Marco Lumière et que le film dans lequel Jerry est censé jouer n'existe pas.

Alors que les Spies sont en train d'effectuer une mission de routine pour arrêter le cambriolage d'une banque, elles remarquent quelque chose de très bizarre : quelqu'un en costume de super-héros cousu main essaie lui aussi d'arrêter le voleur. Et ce qui est encore plus étrange que son costume ridicule et ses gadgets primitifs, c'est que ce "super-héros" fait maison n'est autre que Arnold !

Lorsque des adolescentes commencent à disparaître dans la région de Beverly Hills, Jerry envoie Sam, Clover et Alex mener l'enquête. Celles-ci découvrent qu'un manucure malfaisant est en train de mettre sur pied une armée maléfique d'adolescentes manucurées pour éliminer le réseau le plus populaire de boutiques de soins des mains et des pieds de la région.

Lorsque Jerry informe les Spies qu'il leur offre de petites vacances sur le nouveau paquebot de croisière du WOOHP. Soudain, la sérénité de leurs vacances est rompue : un gang de malfrats, qui se fait passer pour l'équipage du bateau, s'empare du bateau. Ils projettent de détruire le paquebot avec tous les agents du WOOHP qui se trouvent à bord.

Lorsque l'on commence à découvrir dans le monde entier des hommes dans un étrange état de catatonie, le WOOHP appelle les Spies à la rescousse. Après avoir enquêté, Sam, Clover et Alex se rendent compte que tous ces hommes ont un point commun : avant de devenir des zombies sans énergie, ils ont tous reçu des fleurs envoyées par la même boutique !

Peu après la publication d'une liste des personnes les plus riches du monde, ceux-ci se mettent à disparaître les uns après les autres, et tous de façon plus bizarre les uns que les autres. Leur mission ? Protéger la cinquième personne de la fameuse liste : l'héritière d'une chaîne d'hôtels, blonde et omniprésente dans les médias, répondant au doux prénom de Milan.

Quand des adolescentes commencent à disparaître dans le monde entier, les Spies partent en chasse. Elles apprennent que les filles qui ont disparu ont toutes un point commun : elles étaient toutes pom-pom girls dans leurs lycées respectifs. Et quand Mandy elle-même disparaît à son tour, les Spies découvrent qu'un étrange DVD qui vient de sortir est mêlé à toute cette histoire.

Alors que les Spies mènent l'enquête sur une étrange série d'attaques, elles découvrent que les victimes sont littéralement congelées, de façon aussi totale qu'inexplicable. En approfondissant leurs recherches, elles découvrent qu'un marchand de glaces malfaisant est à l'origine de ces attaques.

Une nouvelle ligne super branchée de cosmétiques débarque dans les boutiques les plus à la mode. Mais ces produits ont un effet secondaire stupéfiant : il déforme de façon permanente les traits du visage de la personne qui les porte. Les Spies découvrent que la sinistre créatrice de cette ligne de maquillage est une ex-reine de beauté, du nom de Miss Vanity.

Sam, Clover et Alex sont au Groove, lorsqu'elles rencontrent une mystérieuse vendeuse qui vend des bracelets trop cools! Mais le lendemain matin, au réveil, les Spies se sentent bizarres. Ce dont elles ne se rendent pas compte, c'est que les bracelets, ont été conçus spécialement pour effacer les souvenirs d'espionnes des Spies !

Comme elles ne se souviennent plus du tout de Jerry, du WOOHP, ou de leurs talents de super-espionnes, les Spies mènent une vie d'adolescentes normales, permettant ainsi aux NULS de mettre à exécution leur dernier plan maléfique : kidnapper et éliminer Jerry une fois pour toutes ! Les Spies réussiront-elles à rassembler leurs souvenirs de leur vie antérieure et à sauver Jerry?

Jerry convoque les Spies au WOOHP et leur confie une mission urgente. Il s'avère qu'un malfaiteur recherché depuis très longtemps par le WOOHP, Kyle Katz, un adolescent expert en vols de bijoux ultra-mielleux et ultra-intelligent, a recommencé à sévir. Bien qu'il n'ait aucune preuve formelle, Jerry est persuadé que Katz se prépare à commettre un nouveau cambriolage.

Lorsque les habitants d'une zone rurale isolée se mettent à disparaître de façon mystérieuse, Jerry envoie Sam, Clover et Alex mener l'enquête. Se faisant passer pour des ouvrières agricoles, les Spies finissent par découvrir qu'un agriculteur local a kidnappé des "carnivores" notoires et qu' il les transforme en fruits et en légumes, pour les punir.

Le groupe préféré des Spies projette en effet d'être le premier à diffuser un concert en direct depuis la lune. Le seul problème, c'est que la date du concert approche et que le groupe a disparu. Apparemment, le vaisseau qui les transportait dans l'espace a totalement disparu des écrans radar du WOOHP. Jerry met les Spies sur l'affaire.

Lorsque les mères de Clover, d'Alex et de Sam découvrent que leurs filles sont des espionnes, elles paniquent et informent Jerry qu'elles refusent que cela continue. Les Spies retournent donc à la vie "civile" normale. Pendant ce temps, Mandy, Dominique et Caitlin sont toutes affectées par un shampooing maléfique, un reste de l'une des missions des Spies.

Mandy et ses acolytes deviennent de malfaisantes "espio-tueuses" et kidnappent les mères des Spies. Leur plan ? Les séquestrer, dans l'espoir de capturer les Spies quand elles viendront délivrer leurs mères. Sam, Clover et Alex se rendent compte que c'est à cause de leur propre négligence que leurs mères ont des ennuis. Elles redeviennent donc des espionnes.

Au cours d'une opération de sauvetage, les Spies sont capturées par Mandy ! Une fois les Spies enfermées au Groove, Mandy transforme Sam, Clover et Alex en espio-tueuses pour qu'elles s'entretuent.