In de eerste aflevering van het zesde seizoen ontmoet Charlie (serieacteur CHARLIE SHEEN) een ex-vriendin (gastactrice RENA SOFER - '24') wier zoon verdacht veel op hem lijkt.

Alan (serieacteur JON CRYER) leent Charlie geld en gaat te ver in zijn pogingen het terug te krijgen.

Charlie gaat achter Alans schattige receptioniste (gast KELLY STABLES) aan en Alan verwacht een ramp.

De jongens komen Jakes vroegere lerares tegen, Miss Paternak. Charlie probeert haar te helpen door haar een kamer en een baan te geven, maar dingen lopen uit de hand.

Als Judith (ster MARIN HINKLE) Herb (terugkerende ster RYAN STILES) eruit gooit, kom Alan langs.

Alan probeert uit Judiths greep te ontsnappen als Charlie en Herb op jacht gaan.

Charlies nieuwe vriendin Chelsea (gastactrice JENNIFER TAYLOR) vraagt ​​hem om de nacht bij haar door te brengen terwijl Alan probeert Jake een straf op te leggen.

Jake verdwijnt met de dochter van Charlies buurman, een oud- NFL-speler (gastacteur MICHAEL CLARKE DUNCAN) en Charlie moet hem rugdekking geven.

Evelyn biedt aan om te betalen voor Jakes opleiding, waardoor Alan zich afvraagt of hij ooit nog hoeft te werken.

Een van Chalies oude vrienden sterft, waardoor Charlie gaat nadenken over zijn eigen roekeloze levensstijl. Oscar®-genomineerde JAMES EARL JONES speelt zichzelf.

Charlie en Jake vechten om de aandacht van een serveerster, terwijl Alan met sexuele spanningen vecht met zijn receptioniste. Meervoudige Emmy® Award-winnaar CAROL KANE heeft een gastrol als Mellisa's moeder.

Judith is zwanger van een meisje en Alan is ervan overtuigd dat hij de vader is. Ondertussen is Jake in een opstandige bui en Charlie denkt te weten waarom.

In de overtuiging dat Alans familie hem niet ten volle waardeert, nodigt Melissa (gastactrice KELLY STABLES) Alan uit om bij haar en haar moeder (gastactrice CAROL KANE) te komen wonen.

Charlie komt terecht bij relatietherapie.

Charlie moet een halfnaakte vrouw (gastactrice DIORA BAIRD) uit zijn slaapkamer zien te krijgen voordat Chelsea (gastactrice JENNIFER TAYLOR) arriveert.

Charlie vertelt Chelsea (gastactrice JENNIFER TAYLOR) dat hij van haar houdt, maar krijgt niet de verwachte reactie.

Chelsea wordt ziek – en Chalie wil niets met haar te maken hebben.

Charlie, Alan, Herb (terugkerend gastacteur RYAN STILES) en buurman (gastacteur MICHAEL CLARKE DUNCAN) halen seksuele herinneringen op nadat Chelsea naaktfoto's van een andere vrouw heeft gevonden.

Evelyn ontmoet eindelijk Chelsea en Charlie – probeert dan te voorkomen dat ze vrienden worden.

Chelsea regelt een blind date voor Alan met haar nieuwe vriendin… Rose (gastactrice MELANIE LYNSKEY)!

Nadat Charlie met tegenzin Chelsea in laat trekken en hij het verlies van zijn vrijgezellenbestaan betreurt, vindt Alan dat er niet veel ruimte meer voor hem is in het huis.

Alan en Chelsea worden beste vrienden; Charlie geniet daarvan.

Charlie zet vraagtekens bij zijn relatie met Chelsea als hij hoort dat Mia terug is. Ondertussen moet Judith bevallen en Charlie, Alan en Herb brengen haar snel naar het ziekenhuis.