Charlie è alle prese con un'irritazione intima mentre Jake comincia le scuole medie: il padre e lo zio tentano di metterlo in guardia da tutte le difficoltà che si trovano in questo cambiamento ma lui si spaventa per tutte le cose che gli raccontano e marina la scuola. Alla fine Alan tenta di insegnargli l'importanza del coraggio, rimediando però solo un pestaggio da un automobilista, mentre si scopre che l'irritazione di Charlie è una reazione allergica dovuta alla tinta per capelli.

Charlie viene costretto da Evelyn a farle da accompagnatore ad una serata di gala, data l'assenza di Teddy, mentre Alan ha un appuntamento: Charlie e la madre si divertono molto e si vedono anche il giorno dopo, mentre la donna con cui Alan fa l'amore, Sharon, subito dopo si mette a piangere. Evelyn sfrutta quindi Charlie per concludere un'importante vendita immobiliare mentre Alan e Sharon si vedono di nuovo, sempre con gli stessi risultati.

Alan esce con una donna della sua età e invita Charlie a cercarsi una compagna più matura delle ragazze che frequenta di solito; dopo l'ennesima avventura Charlie accetta un'uscita in quattro, che però non va molto bene. L'uomo tuttavia rimane impressionato da Linda, la donna che gli viene presentata, e dopo essere stato arrestato per ubriachezza molesta finge di averlo fatto per uscire con lei, ottenendo così una cena insieme.

Dopo una serata con Linda, Charlie crede di vedere Rose: la cosa si ripete alcune volte e si rende conto che la ragazza gli manca. Dopo averne parlato con Alan, Charlie si rivolge alla psichiatra: questa gli rivela che è affetto dalla sindrome di Peter Pan e dalla paura di crescere e che, se vuole uscirne, dovrà affrontare la sua avversione per le relazioni impegnative. Charlie va quindi a Londra a trovare Rose, che si è davvero travestita in tutte le forme in cui l'ha vista, ma quando anche lei gli parla di matrimonio e famiglia torna a Los Angeles.

Alan, controllando i conti, nota che Charlie non percepisce entrate da quasi un anno e cerca quindi di fare un po' di economia, ma il fratello non lo appoggia minimamente. Charlie conosce poi Brandon, il figlio di Linda, mentre Alan tenta inutilmente di ricevere aiuto economico dalle persone care, tanto da doversi ridurre a fare la cavia per un farmaco sperimentale. Charlie e Brandon entrano ben presto in confidenza e il padre del bambino, che lavora nel business della musica, ascoltando alcune canzoncine gli propone un sostanzioso contratto che Charlie accetta.

Alan nega a Jake il permesso di andare ad un concerto mentre Charlie rimane ferito dal fatto che Linda non lo abbia invitato al party in cui riceverà il premio di giudice dell'anno, anche se poi lo invita. Charlie, molto nervoso per il ricevimento, prende una pillola da Evelyn, che si rivelerà tutt'altro che un calmante, mentre Jake va al concerto di nascosto: Alan lo scopre e lo mette in punizione per tre mesi. Charlie, dopo aver dato spettacolo al ricevimento, viene lasciato da Linda, che lo vede come un ostacolo per la sua carriera, e si consola con una squillo.

Alan e Charlie hanno una furente discussione sull'arredamento, ma quando il primo capisce che in realtà suo fratello non lo vuole più per casa se ne va con Jake. I due cercano quindi ospitalità da Evelyn e Teddy tenta di risolvere la situazione, ma alla fine è la donna a riuscirci.

Charlie riscuote sempre più successo come autore di canzoni per bambini e Alan diviene ben presto geloso. Quando tuttavia Arty, il proprietario della casa discografica, chiede a Charlie di fare un concerto, questi rifiuta perché ha paura del palcoscenico, ma viene costretto dietro minaccia di querele. Charlie si presenta ubriaco al concerto ma i bambini si godono comunque un grande spettacolo: Charlie fa inoltre conquiste e Alan sta sempre peggio.

Jake viene lasciato dalla fidanzata e Alan e Charlie, ciascuno a suo modo, tentano di insegnargli come reagire. Telefonando ad una sua vecchia fiamma, Alan scopre che lei lo lasciò per suo fratello e si infuria. Seguendo i consigli dello zio, Jake ottiene di uscire con la ragazza più carina della classe mentre Alan si vendica ma Charlie riesce a farlo sentire in colpa. Charlie, però, gli dice di continuare ad uscire con la ragazza in questione che, però, si rivela un disastro a letto e prima di consumare Alan se ne va: Charlie gli spiega che l'ha fatto uscire con lei per scaricarla, per poi passare la notte con la ragazza che gli rubò in passato.

Alan e Charlie discutono della nuova relazione del primo, Donna, e il fratello riesce a convincerlo a non lasciarsi trascinare di nuovo in un impegno a lungo termine, anche perché la loro vita sessuale è parecchio piatta. Alan, seguendo i consigli di Charlie, lascia Donna poco prima che questa gli proponesse un menage a trois, mentre Charlie, tentando di aiutare Jake a far conquiste, si prende una spruzzata di spray urticante negli occhi.

Charlie, dopo essere stato con una ragazza raffreddata, si ammala anche lui ma nessuno se ne occupa finché non compare Rose, di ritorno dall'Inghilterra, che se ne prende cura fin troppo, dandogli infatti delle pillole che lo fanno dormire per ben due settimane. Charlie infine scopre l'inganno e si libera di lei.

Alan incontra Cynthia, sua amica dai tempi del matrimonio, e dopo aver scoperto che anche lei ha divorziato gli chiede di uscire; Alan, tuttavia, chiede prima a Judith il permesso e la donna glielo accorda, sicura che lei non accetterà mai. I due hanno un rapporto sessuale ma poi Cynthia gli rivela che Judith ha affermato che Herb è il miglior amante che abbia mai avuto: Alan entra in crisi perché non ne capisce il motivo, ma dopo aver visto cosa sa fare Herb con la bocca tutto diviene chiaro.

Alan chiede a Charlie il numero di una prostituta mentre Jake si innamora della figlia di una ex fiamma dello zio conosciuta in caffetteria di cui però Charlie non ricorda il nome. La serata tuttavia si conclude malissimo per tutti e tre.

Charlie scopre che Mia si sposa, reagisce iniziando ad andare con molte donne e questo gli causerà dei guai. Alla fine si presenta al matrimonio.

Courtney dice a Charlie che, essendosi guadagnata la fiducia di Evelyn, non andrà più a letto con lui, ma rimane contrariata quando scopre che suo padre non vuole stipulare un accordo prematrimoniale. Charlie è tuttavia sempre più ossessionato dalla futura sorellastra mentre Teddy e Courtney litigano furiosamente perché questa è di nuovo al verde: Charlie si lancia al suo capezzale e i due finiscono di nuovo a letto insieme. Si celebra infine il matrimonio tra Teddy ed Evelyn e durante la cerimonia Charlie chiede a Courtney di sposarlo e la donna accetta.

Poco dopo la cerimonia Charlie e Courtney si appartano in camera e trovano il cadavere di Teddy, che apparentemente era con una donna. Le indagini della polizia rivelano che Courtney e Teddy non erano padre e figlia e che in realtà erano dei truffatori ricercati, Nathan Krunk e Sylvia Fishman: l'uomo è stato colto da infarto mentre stava con la complice.

Alan, Jake e Charlie si recano in libreria per i compiti del ragazzino e qui Charlie, alla ricerca di un libro che lo aiuti a migliorare il suo rapporto con le donne, incontra l'autrice di un volume sul tema, Angie, una matura e affascinante signora. Charlie e Angie cominciano a frequentarsi e la donna conquista anche Alan e Jake col suo fare materno e dolce.

Alan e Charlie entrano in competizione per l'affetto di Angie; quando la donna scopre che Charlie ha avuto in passato una storia con la promessa sposa di suo figlio e questa lo lascia perché ancora innamorata di lui, lo lascia anche lei. Jake infine viene promosso alla classe successiva.