In de eerste aflevering van het vijfde seizoen proberen Charlie en Alan Jake voor te bereiden op zijn eerste dag op de middelbare school. In plaats daarvan maken ze het alleen maar erger.

Charlie is het beu om uit te gaan met domme, jonge vrouwen en laat Alan hem voorstellen aan een verfijnde, intelligente rechter, Linda.

In de 100ste aflevering staat Charlie op het punt intiemer te worden met Linda, maar hij ziet overal Rose haar gezicht.

Charlie moet creatieve manieren vinden om de vierjarige zoon van zijn vriendin Linda (terugkerende gastactrice MING WEN) te entertainen. Intussen wordt Alan een menselijk 'proefkonijn'.

Charlie's vriendin Linda (terugkerende gastster MING WEN schaamt zich om met hem te worden gezien in het openbaar. Ondertussen glipt Jake het huis uit, ondanks dat Alan het verbiedt,

Charlie en Alan maken ruzie over Alans positie in het huis, waardoor Alan en Jake bij Evelyn intrekken. Terugkerend gastacteur ROBERT WAGNER doet zijn intrede als Teddy, de vriend van Evelyn.

Charlie krijgt succes als kinderliedjessensatie, wat Alan mistroostig maakt. Gastster RICHARD KIND (Spin City) speelt Artie, een manager bij het platenlabel van Charlie.

Nadat Evelyn en Teddy zich verloven, vecht Charlie tegen de aantrekkingskracht voor Teddy's dochter Courtney, de toekomstige stiefzus van Charlie.

Jake heeft een gebroken hart en als Jake hem probeert te troosten, ontdekt Alan dat het Charlie was die zijn schoolvriendinnetje had afgepakt. Alan neemt wraak op Charlie door hetzelfde advies te volgen als Charlie aan Jake geeft.

Alan voelt zich niet langer goed in zijn relatie met Donna. Charlie leert Alan de fijne kneepjes van het uitmaken van een relatie.

Rose (terugkerend gastster MELANIE LYNSKEY), Charlie's lieftallige stalker, is terug uit England en zorgt op bizarre wijze voor een erg zieke Charlie.

Alan datet een van de vriendinnen van zijn ex-vrouw die een geheim vertelt over Judiths seksleven. Terugkerend gastacteur RYAN STILES ('The Drew Carey Show') speelt Judiths tweede echtgenoot, Herb.

Charlie heeft een doubledate met Jake en laat Alan achter met een prostituee. Terugkerend gastactrice MELANIE LYNSKEY speelt Rose.

Alan is bezorgd dat Charlies rokkenjagen uit de hand loopt. JANE LYNCH keert terug als therapeut van Charlie en EMMANUELLE VAUGIER keert terug als Charlies voormalige verloofde Mia.

Alan plant Evelyns huwelijk met Teddy (ROBERT WAGNER) terwijl Charlie zijn toekomstige halfzus en Teddy's sluwe dochter, Courtney (JENNY McCARTHY) achtervolgt.

Een CSI-team onderzoekt een mysterieus sterfgeval in Charlies huis. George Eads (CSI: Crime Scene Investigation) speelt een gastrol.

Charlie voelt zich aangetrokken tot Angie (terugkerende gastster SUSAN BLAKELY), een oudere vrouw die zelfhulpboeken schrijft. Ondertussen maken Alan en Jake ruzie over een schoolopdracht.

Charlie probeert de verleiding te weerstaan wanneer hij de volwassen dochter van zijn date (SUSAN BLAKELY) ontmoet en beseft dat ze elkaar al eerder hebben ontmoet. JANE LYNCH heeft een gastrol als dr. Freeman.