En el estreno de la sexta temporada, la chica de los sueños de Lucas aparece repentinamente. Brooke Davis hace una dolorosa revelación mientras pelea con Victoria acerca del futuro de su compañía, Clothes over Bros. Además, la vida de Dan corre peligro tras ser embestido por un coche. Mientras tanto, Mouth y Millicent luchan contra la idea de abandonar Tree Hill. En cuanto a la temporada, viene cargada de amor, nostalgia, pérdida, nuevas relaciones comenzarán y otras terminarán, y a pesar de todo, estos amigos se drán cuenta de que al final la vida siempre te lleva a donde perteneces...

Lucas y su novia planean la boda de sus sueños. Mientras tanto, Brooke y Peyton vuelven a hablarse, y Brooke, que ve amenazada su tienda, consigue un inesperado aliado. Además, Nathan entrena con Quentin, pero Haley teme por el bienestar de su marido. ¡Y Jamie pilla a Skills y a Deb besándose!

Lucas regresa de Las Vegas para enfrentarse a una tragedia. Mientras tanto Nathan y Haley buscan la manera de ayudar a Jamie a comprender la muerte de alguien muy cercanos a ellos...

Lucas trata de ayudar a los Ravens mientras Haley investiga la desaparición de Dan. Brooke se enfrenta a un antiguo demonio de su pasado, y Nathan llega a un acuerdo con respecto a la relación de Deb y Skills. Además, Peyton se sorprende cuando un famoso músico visita su estudio.

Lucas y Lindsey miran hacia un futuro incierto, y Nathan recibe una oferta de un equipo de baloncesto profesional. Haley, inconscientemente, pone en peligro la vida de Jaime, mientras Brooke se enfrenta con la posibilidad de tener que renunciar a su compañía. Además, Peyton descubre un oscuro secreto de su nuevo artista, y Haley averigua la verdad acerca de Dan, lo que la lleva a un enfrentamiento final con Carrie.

Lucas se encuentra con una cara conocida al comienzo de la gira de su segundo libro. Nathan tiene la oportunidad de jugar al baloncesto de nuevo, lo que le obliga a plantearse su salud. Haley trata de ayudar a un estudiante con problemas. Brooke considera una propuesta para cambiar de vida, y Peyton y Mick tienen un enfrentamiento por su identidad.

Nathan y Haley deben defender a Jamie de un matón del colegio, y Lucas y Peyton deciden empezar a actuar como una pareja y vivir juntos. Además, Brooke se da cuenta de que hacer de modelo no es tan fácil como esperaba, mientras que Mouth trata de recuperar su antiguo empleo.

La novela de Lucas recibe un inesperado y sorprendente interés; Mouth también es el centro de atención, pero de su nuevo estudiante en prácticas/interno/becario. Jamie cada vez está más ¿enamorado? de Sam y su aspecto rebelde, al tiempo que un posible pretendiente lo hace de Brooke. Mientras tanto, Haley aconseja a Nathan, al tiempo que su regreso al baloncesto gana impulso.

El pasado regresa a casa, y los residuos de la decepción, la ira y la desconfianza amorosa salpican a varios de los habitantes de Tree Hill. Nathan se encuentra a si mismo frente a un antiguo rival; Brooke se enfrenta a alguien que hace tiempo le hizo daño; y la novela de Lucas le lleva a aguas inexploradas y amenazantes...

La tensión está en el aire del backstage del Peyton?s USO show, al tiempo que Lucas lidia con Peyton y el romántico pasado de Julian. Haley lucha con su miedo escénico y Nathan se enfrenta a una decisión que podría cambiar su vida. Brooke recibe una llamada que pone en peligro su relación con Sam. Millicent se enfrenta a Mouth por su relación con Gigi.

Lucas cae dormido y sueña con un Tree Hill en 1940, en el cual es el dueño del Café de Karen. En esta realidad, Dan es un peligroso mafioso y todos están atrapados en su red: Brooke le debe dinero, Mouth está buscando pruebas que lo vinculen con el asesinato de Keith, Haley es el cantante de su salón y Lucas está enamorado de su hijastra Peyton.

Lucas viaja a Hollywood para conocer al director de su película, y Nathan consigue una prueba para jugar profesionalmente. Peyton lucha con Mia para centrarse en el seguimiento de su álbum, y Millicent se enfrenta a Mouth por su relación con Gigi. Mientras tanto, Julian propone a una dudosa Brooke que diseñe el vestuario de su película, y Haley presenta a un reacio Jamie al concurso de talentos del colegio.

Peyton recibe alarmantes noticias que debe compartir con Lucas, quien por su parte continúa en Los Ángeles y descubre que Julian ha mantenido en secreto más cosas acerca de la película. Nathan lucha en un Nuevo entorno profesional, y su búsqueda de Sam, que se ha ido, lleva a Brooke a enfrentarse a sus sentimientos sobre la noche en que fue atacada.

Mientras las noticias de Peyton se van extendiendo, Mouth y Millicent luchan por seguir siendo una pareja y Brooke intenta entender las intenciones de Julian. Peyton y Lucas se encargan de cuidar a Jamie y a su amigo, mientras Haley y Nathan pasan una noche juntos.

Lucas y Julian tratan de escoger un director para su película y Peyton tiene sentimientos contradictorios acerca de un regalo sorpresa de Lucas. Además, Brooke debe enfrentarse también a problemas en sus relaciones.

Lucas se encarga del casting de su película, mientras Peyton trata de prepararse para su boda. Dan le da consejos amorosos a Jaime. Además, Brooke conoce a la actriz que la interpretará en la película; Nathan recibe noticias muy excitantes; y Haley debe tomar una importante decisión en el colegio.

Los romances de Tree Hill enfrentan nuevas pruebas: Peyton y Lucas reciben inquietantes noticias sobre el embarazo, la relación de Brooke con Julian se encuentra en una encrucijada y Mouth y Millie intentan reconstruir lo suyo y continuar.

Mientras tanto, Jamie se pasa la noche con sus abuelos durante la celebración del aniversario entre Nathan y Haley.

Cuando decisiones ejecutivas de alto nivel ponen en riesgo el futuro de la película, Lucas y Julian luchan por salvarla pero sus esfuerzos podrían ser en vanos. De la misma manera los de los doctores, quienes hacen lo imposible por conseguirle un corazón a Dan. Mientras tanto, la generación más joven enfrenta sus propios problemas cuando Jamie descubre la traición de Dan y Sam es arrestada por robar en una tienda.

Julian le hace a Brooke una asombrosa oferta. Lucas lleva a Nathan y Jamie a un importante lugar de su pasado, mientras Peyton se prepara para el futuro. Sam y Jack (EVAN PETERS) se ponen en contra del director que ha despedido a Haley. Skills hace una escapada con Mouth para desconectar de Millie.

Cuando el embarazo de Peyton corre peligro, Lucas lucha por recoger las piezas. Victoria (DAPHNE ZUNIGA) intenta atraer a Brooke para que vuelva al negocio Clothes over Bros. Haley y Nathan discuten sobre la decisión de sacar a Jamie de su colegio, mientras que Mouth intenta remendar su relación con Millicent.

Brooke descubre algo que podría cambiar la vida de Sam (ASHLEY RICKARDS). Nathan se cuestiona su sueño de ser jugador de la NBA mientras Haley recibe una inesperada oferta de la estrella invitada NICK LACHEY (que se interpreta a sí mismo). Jamie y Skills arreglan sus corazones rotos en el primer baile del colegio de Jamie. Mientras, Lucas y Peyton hacen un viaje para recordar.

Por fin llega el día de la boda de Peyton y Lucas y sorporendentemente, los invitados están presentes. Haley juega un inesperado papel en la ceremonia, mientras Nathan espera que le llamen de la NBA. Skills ata corto a Jamie, y Brooke hace lo mismo con la estrella NICK LACHEY (que se interpreta a sí mismo).

Al final de la temporada, Nathan es despedido por sus jefes, y se ve obligado a enfrentarse a Haley y Jamie. En la víspera del parto, Lucas y Peyton reciben la visita sorpresa de Karen (MOIRA KELLY). Dan se encuentra en las puertas de la muerte, y Brooke y Victoria se preparan para relanzar Clothes over Bros.