4 années ont passé depuis la fin du lycée, et la bande de Tree Hill a fait du chemin avec plus ou moins de succès. Brooke est devenue une styliste renommée, Lucas connaît le syndrome de la page blanche après le succès de son 1er roman, Peyton galère à Hollywood pour percer dans le monde de la musique, Nathan, cloué dans un fauteuil roulant, noie son chagrin dans l'alcool, et Haley, anxieuse, s'apprête à faire ses débuts en tant qu'enseignante...

Brooke et Peyton sont de retour à Tree Hill. Lucas, devenu entraîneur, reprend en main l'équipe des Ravens, assisté de Skills. Hayley vit une première journée atroce à l'école. Et la situation tendue avec Nathan n'arrange rien. Micro, quant à lui, ne décroche pas le job qu'il espérait...

Haley essaie d'encourager un élève, faiseur de trouble, à rejoindre les Ravens. Nathan part rendre visite à Dan en prison sans que Lucas soit au courant. Brooke en veut à son patron, qui la suit dans Tree Hill. Peyton trouve, avec l'aide de Haley, un nouveau talent pour la réouverture du Tric. Lucas laisse Peyton gérer le Tric. Linsday, la petite amie de Lucas, s'inquiète après sa rencontre avec Brooke et Peyton.

Brooke achète le Café de Karen, et le transforme en une boutique de vêtements "Over Bro's". Tout le monde vient à l'ouverture du magasin même la mère de son patron. Lucas et Peyton causent des frictions lors de l'ouverture.

Dans un flashback de trois ans dans le passé, un événement entre Lucas et Peyton change leur relation pour toujours. Brooke doit décider du sort de sa ligne de vêtements depuis que Victoria lui met la pression. Whitey a des doutes sur Nathan à cause des changements brusques de comportements qu'il a avant un championnat, sûrement dû à Haley qui essaie de trouver un équilibre entre son école et sa maternité.

Ce sont les retrouvailles à Tree Hill. Tout le "gang" se réunit pour voir jouer le groupe "The Honorary Title". Victoria, inattendue, vient au club ce qui rend Brooke furieuse. Pendant ce temps, Brooke arrange un plan entre son assistante Millicent et Mouth, mais Alice gâche le petit plan de Brooke et menace de le virer s'il embrasse Millicent. Peyton s'arrange pour que Mia chante au Tric et Lucas fait sa demande à Lindsay ce qui choque Peyton.

Brooke continue de poursuivre Owen. Carrie continue de flirter avec Nathan. Haley en veut à Lucas et Peyton pour ce qui est arrivé l'autre nuit. Quentin a besoin de changer sa vision négative des choses pour accéder à la reprise de la saison. Mouth essaie de récupérer Millicent.

Haley, Brooke, Peyton, Lindsey et Mia sont enfermés dans la bibliothèque de Tree Hill High ; Brooke essaie de se défendre pour sa mère ; Lucas et Nathan essaient de raconter les indiscrétions qu'ils savent sur les uns et les autres.

Brooke se heurte avec quelqu'un sur son passé lors d'un voyage à New York avec Owen, le barman du Tric. Nathan et Lucas assistent à l'audience de Dan alors qu'ils essaient de protéger Jamie de lui. Mia reçoit une offre d'un grand label d'enregistrement et pendant ce temps, le mariage de Haley et Nathan va à vau-l'eau.

La veille du mariage de Lucas et Lindsey, ils conspirent en vue de sauver le mariage de Nathan et Haley ; Brooke met Peyton en couple avec un vieil ami ; Rachel et Dan reviennent à Tree Hill.

Le grand jour pour Lucas et Lindsey est arrivé. Nathan tente de se réconcilier avec Haley, sans résultat. Peyton voit sa dernière chance de trouver quelqu'un quand elle entend Lucas dire "Je le veux". Pendant ce temps, Dan et Carrie ont de sombres intentions.

Lucas ne se remet pas d'avoir été plaqué devant l'autel. Nathan et Haley vont consulter un conseiller pour leurs problèmes conjugaux. Dan est libre, mais il se heurte à une fin mortelle en essayant de remettre les choses à leur place. Brooke doit répondre à des questions diffciles pendant son entretien pour l'adoption. Pendant ce temps, Peyton reçoit la visite d'un vieil ami, Max l'ancien propriétaire du magasin de musique de Tree Hill.

Pour ne pas avoir une corvée de plus, Nathan et Haley font passer des entretiens à des nounous, sans succès. Brooke est résolue à adopter, on lui donne une deuxième chance pour faire ses preuves auprès de l'agence d'adoption. On donne la chance à Mouth d'avoir une place permanente à Omaha, ce qui force Mouth et Millicent à prendre une décision concernant leur relation. Pendant ce temps, Quentin s'attire des ennuis avec les Ravens.

Nathan et Haley organise une fête pour l'anniversaire de Jamie. Deb engage un clown, mais Haley n'en est pas contente parce qu'il fait peur. Lindsey retourne à Tree Hill pour l'anniversaire de Jamie, ce qui donne à Lucas l'espoir que leur relation soit ranimée. Quand Dan arrive, l'humeur de Deb change vite et pendant ce temps Brooke et Peyton assite à la fête avec Angie.

Lucas enquête sur la santé et plus particulièrement sur le coeur de Dan. Haley se bat pour faire entrer Dan dans la vie de Jamie. Peyton continue aussi à affronter, non sans culpabilité, la rupture de Lucas et Mouth accepte finalement l'offre pour être présentateur de sport.

Lucas est anéanti par des nouvelles dévastatrices. Quentin est poussé à bout pendant un match des Ravens. Dan est deuxième sur la liste pour recevoir un nouveau coeur. Haley repense à sa décision de sortir un nouvel album alors que le bébé de Brooke, lui, subit une intervention chirurgicale. Et Lucas apprend quelque chose à Peyton, qui reste abasourdie...

Les habitants de Tree Hill sont forcés d'affronter leurs peurs alors que Dan, lui, tourne la page. Brooke prend la plus difficile décision de sa vie. Quant à Haley, sa carrière prend un virage. Peyton reçoit la visite de quelqu'un de son passé. Lucas essaie toujours de se remettre de Lindsey et de l'échec de son mariage. Mouth et Millicent rencontrent une nouvelle personne. Par dessus tout, Lucas et Brooke s'entraident dans leurs épreuves.