L'Enterprise est en mission de ravitaillement pour la colonie archéologique de la planète M-113. À leur arrivée, Kirk, Spock et McCoy rencontrent le chef de la mission, Bob Crater et sa femme Nancy. Cependant, il apparaît vite que cette dernière se comporte étrangement.

L'Enterprise a rendez-vous avec l'USS Antares pour prendre en charge Charlie Evans, âgé de 17 ans. Il avait 3 ans lorsque le vaisseau qui le transportait s'est écrasé sur la planète Thasus. Recueilli par des créatures incorporelles de Thasus, celles-ci prennent soin de lui et le dotent de pouvoirs surnaturels. Mais devant le mal du pays qu'il éprouve, elles décident de le renvoyer parmi les humains.

L'USS Enterprise, en route pour une mission d'exploration, intercepte un signal de détresse d'un vaisseau disparu deux cent ans auparavant. Un phénomène inconnu touche un des membres d'équipage, provoquant chez lui, des pouvoirs divins.

Lors de l'inspection d'une station scientifique, l'équipage de l'Enterprise introduit à son bord un virus qui a causé la perte de la station. Les uns après les autres, les membres d'équipage se mettent à se comporter de manière étrange et leur folie met le vaisseau en danger.

À cause d'un accident de téléporteur près de la planète Alfa 177, deux Kirk se matérialisent successivement sur l'Enterprise : l'un est le côté positif/bon de Kirk, l'autre est son côté négatif/mauvais. L'équipage doit trouver un moyen de réunir les deux capitaines à nouveau.

L'Enterprise reçoit un signal de détresse d'un vaisseau cargo et téléporte à bord ses occupants avant qu'il ne se désintègre. Il s'agit d'un trafiquant, Mudd, et de trois femmes. Kirk découvre peu à peu que ces trois femmes sont droguées et utilisées comme marchandises.

Lors de l'exploration de la planète Exo III, Kirk et l'infirmière Chapel découvre le Dr Korby, disparu depuis plusieurs années et ancien fiancé de Chapel. Celui-ci est expert en robotique et a construit des androïdes. Il construit une réplique de Kirk pour la substituer au capitaine.

Répondant à un appel de détresse l'équipage de l'Enterprise découvre une planète qui n'est habitée que par des enfants. Toute la planète est contaminée par un virus qui tue toute personne qui atteint la puberté. Kirk, Spock et McCoy s'aperçoivent alors qu'ils ont également été touchés.

Kirk est retenu prisonnier sur la planète Tantalus V où le directeur utilise des machines pour altérer et détruire l'esprit humain.

Après avoir détruit une sonde radioactive, l'Enterprise est menacé par un vaisseau énorme qui le surpasse vitesse, puissance et armement. Il ne reste à Kirk que le bluff pour s'en sortir.

Le capitaine Pike, ancien capitaine de l'Enterprise, a été gravement brûlé et irradié lors d'un accident; il se trouve à la base 11. En visite à bord de cette base avec le capitaine Kirk, Spock l'enlève, vole l'Enterprise et se dirige vers la planète Talos IV qu'il avait visitée en compagnie du capitaine Pike bien des années auparavant. Kirk et le Commodore José (commandant de la base 11) prennent une navette et partent à la poursuite de l'Enterprise.

Le capitaine Pike, ancien capitaine de l'Enterprise, a été gravement brûlé et irradié lors d'un accident; il se trouve à la base 11. En visite à bord de cette base avec le capitaine Kirk, Spock l'enlève, vole l'Enterprise et se dirige vers la planète Talos IV qu'il avait visitée en compagnie du capitaine Pike bien des années auparavant. Kirk et le Commodore José (commandant de la base 11) prennent une navette et partent à la poursuite de l'Enterprise.

Sur la planète Q, le docteur Leighton appelle l'Enterprise en urgence, prétextant un accident. A son arrivée, Kirk découvre que Leighton ne l'a fait venir que parce qu'il pense avoir reconnu Kodos l'Exécuteur, responsable du massacre de la population de la planète Tharsus IV et d'une partie de la famille de Kirk. Kodos se cache sous l'identité d'un directeur d'une troupe de théâtre et Leighton pense que Kirk peut le reconnaître et le démasquer. Peu de temps après, Leighton est assassiné.

Un vaisseau Romulien attaque sans raison des avant-postes de la Fédération, alors que celle-ci n'a plus aucun contact avec les Romuliens depuis 2160, date à laquelle un traité de paix a été signé et une zone tampon a été établie (Zone Neutre). Kirk doit décider s'il poursuit ou non le vaisseau dans la Zone Neutre, au risque de provoquer une nouvelle guerre.

L'équipage de l'Enterprise pense avoir trouvé la planète idéale pour prendre du repos, jusqu'à ce que d'étranges apparitions se manifestent.

La navette Galilée s'écrase sur la planète Taurus II, avec à son bord Spock, McCoy, Scotty et trois autres membres d'équipage. La navette est dans l'impossibilité de communiquer avec l'Enterprise qui doit effectuer une mission sanitaire d'urgence. Kirk doit choisir entre l'abandon des recherches et celui de la colonie.

L'Enterprise est retenu en orbite autour d'une planète supposée déserte pendant que, sur la planète, Kirk, Spock et d'autres membres d'équipage sont confrontés à une créature quasi-omnipotente du nom de Trelane. Beaucoup de fans, dont l'écrivain Peter David, pensent que Trelane est un membre du Q-continuum, au même titre que Q (cf. la série Star Trek: la nouvelle génération). Cependant cela n'est pas officiel.

Sur la planète Cestus III, un avant-poste de la Fédération est attaqué par un vaisseau inconnu, ne laissant qu'un seul survivant. L'Enterprise prend en chasse le vaisseau Gorn jusqu'à ce qu'une race extrêmement puissante (les Metrons) transporte Kirk et le capitaine du vaisseau Gorn sur une planète désertique pour qu'ils s'affrontent seul à seul, à mains nues. Pendant ce temps, les Metrons immobilisent l'Enterprise et le vaisseau Gorn.

Après avoir été accidentellement pris dans le champ gravitationnel d'un trou noir, alors qu'il voyageait à vitesse Warp, l'Enterprise et son équipage sont projetés dans le temps, au 20ème siècle, et sont pris pour un OVNI.

Au cours d'une mission, un officier de l'Enterprise est tué. Selon l'ordinateur de bord, Kirk est responsable de cette mort. Kirk est donc traduit en cour martiale.

L'équipage de l'Enterprise est chargé d'enquêter sur la disparition de l'USS Archon, un vaisseau de la Fédération disparu en 2167. Il s'avère que le vaisseau été détruit par un ordinateur très évolué, nommé Landru, chargé de la gestion et de la protection de la planète.

L'Enterprise découvre le vaisseau cryogénique SS Botany Bay, après avoir reçu son appel de détresse automatique. Les habitants de ce vaisseau sont des réfugiés des guerres Eugéniques terrestres de la fin du 20ème siècle. Parmi eux se trouve Khan Noonien Singh, tyran qui a régné sur un quart de la Terre pendant cette période. Après leur échec pour prendre le contrôle de l'Enterprise, Khan et ses complices sont exilés par Kirk sur la planète Ceti Alpha V, sans en informer la Fédération. Le film Star Trek II présente la suite de cette aventure.

Kirk doit enquêter sur une colonie exposée à une forte dose de rayons Berthold. Alors que tous les colons devraient être morts, il apparaît que ceux-ci sont protégés par des spores émis par des fleurs locales.

L'équipage est appelé à la rescousse par la colonie minière de Janus VI, dont les mineurs sont décimés par une créature inconnue.

L'Enterprise est chargé d'empêcher une invasion des Klingons en défendant la planète Organia. Supposée inhabitée, cette planète abrite une société peu évoluée techniquement. Kirk propose alors son aide aux Organiens pour se défendre contre les Klingons, mais ceux-ci refusent et se laissent envahir. Plus tard, il s'avère que les Organiens sont en réalités une espèce incorporelle très puissante et ils obligent les Klingons à signer un traité de paix avec la Fédération. Ils prédisent de plus que, dans le futur, les deux races deviendront amies, ce qui ne se démentira finalement pas (cf. Star Trek VI).

Alors qu'il explore un système inhabité, l'Enterprise subit une violente perturbation spatio-temporelle. La source semble se situer sur une planète de ce système. Kirk y découvre un étrange vaisseau et son pilote : Lazarus.

Ayant détecté une perturbation temporelle, l'Enterprise découvre sur une planète les ruines d'une très ancienne civilisation. Parmi ces restes, se trouve le Gardien de l'Éternité: une porte permettant de voyager dans l'espace et le temps. Sous l'emprise d'une drogue prise par erreur, le Dr Mc Coy franchit cette porte et altère la cours du temps.

L'Enterprise tente, en vain, de sauver une navette se dirigeant vers le soleil. Comme cette navette provenait de la colonie Deneva, Kirk enquête sur cette planète où réside son frère et sa famille. Toute la planète a été envahie par des parasites responsables de la disparition de trois autres colonies et qui contrôlent leur hôte en s'introduisant dans leur système nerveux.