A hatodik évad kezdőepizódjában Mac és a csapat egy bárban lazít, amikor géppuskatűz töri be a hely ablakát, és az egyik helyszínelőt eltalálják.

Egy cyber gyilkos az egészségügyben dolgozókat szemelte ki célpontjának. Ügye személyessé válik Mac számára, mikor a gyanúsított Mac apjának nevét is bedobja, aki közel két évtizede meghalt.

Mikor két holttestet találnak a város északi és déli végén, Mac és csapata nekilát a nyomozásnak, hogy eljussanak a gyilkoshoz.

Egy nő beismerő vallomást tesz, hogy megölte férjét, de mikor utánanéznek, valóban igazat mond-e a nő, kiderül, hogy valójában semmi rosszat nem tett, és az ügy egészen más irányt vesz. Több lehetséges gyanúsított is felbukkan, köztük egy sorozatgyilkossal. Mac arra próbál rájönni, kit próbál védeni az asszony.

Mac és csapata egy táncosnak segít visszaemlékezni azokra eseményekre, melyek barátja halálához vezettek, miután megnyertek egy nagyszabású utcai táncversenyt.

Hawkes bajba kerülhet egy férfi halálesete után, és a csapat végre arra is rájön, miért túlórázik állandóan kollégájuk. Az eset ezúttal egy manhattani szoftvercég alkalmazottjának meggyilkolása.

Egy egyszerűnek tűnő közlekedési balesetből gyilkossági és illegális szervkereskedelmi ügy lesz. Az elkövetők üldözése hatalmas munka, a New York-i, Vegas-i és Miami-i helyszínelő csapatok összefognak és közös erővel akarnak véget vetni a bűntényeknek. Hawkes nagyon feldúlt az ügy miatt.

Egy férfi szabadesés közben megakadályoz egy gyilkosságot, ezzel igazi hőssé válik, de még a CSI csapatát is sokkolja, mikor kiderül, a férfit megölte egy sorozatgyilkos. A nyomozás közben Macnek pedig még Flacket is meg kell találnia.

A lövöldözés óta Danny először van újra terepen Flack-kel. Mac kulcsfontosságú bizonyítékot talál egy újabb sorozatgyilkos ügyében.

Egy ismeretlen hívás érkezik, melynek következtében Mac és csapata egy elhagyatott lakásban találja magát. Itt olyan dologra bukkannak, amire egyáltalán nem számítottak: egy száz éves holttestre.

Egy autóbalesetben elhunyt férfiról kiderül, hogy életbiztosítása 2 millió dollárt ér, ami egy gyilkossághoz is elég indíték lehet. Ezzel párhuzamosan a csapat egy másik áldozat azonosításán dolgozik, és azt próbálják kideríteni, hogy van-e összefüggés a két haláleset között.

Mac hirtelen azon kapja magát, hogy a kelleténél jobban belelát régi barátja mindennapjaiba, többet tud meg titkairól, mint azt szeretné. Eközben azon dolgozik, hogy be tudja tartani ígéretét, és bíróság elé vigye egy 18 éves lány gyilkosát.

Egy fehérnemű gyár focicsapatának gyönyörű, fiatal játékosát holtan találják az öltözőben. Mac csapatának rá kell jönnie, hogy a játék korántsem sportszerű, és lassan világossá válik, hogy a kétes múltú edzőtől kezdve a plasztikai sebészetig, különböző érdekek és egyezségek irányítják az eseményeket a színfalak mögött.

A csapatnak egy különös esetet kell megoldania, amely a vámpírok sötét világába vezeti őket. Egy fiatal nő az áldozat, holttestére a Central Parkban találnak rá levágott fülcimpával és vámpírfogak nyomával a nyakában.

A CSI csapata a Forma-1 világában nyomoz, hogy kiderítsék, mi okozta egy legendás pilóta halálát, akinek autója két nappal a nagydíj előtt robbant fel. Hamarosan rájönnek, hogy nem mindig a sebesség, az adrenalin és a szponzorok diktálnak a F1-ben.

A csapat felfedez egy nagy titkot az aranycsináló hadművelettel kapcsolatban, ami halálosnak bizonyulhat Reed barátja számára, aki látta a bűncselekményt és fel akarta fedni a titkot.

Marina Garitot holtan találják, és Stella meg van róla győződve, hogy bár az eset öngyilkosságnak látszik, valójában gyilkosságról van szó. Három évvel ezelőtt a két nő együtt dolgozott Marina ikertestvére, Jessie eltűnési ügyén.

Marina Garitot holtan találják, és Stella meg van róla győződve, hogy bár az eset öngyilkosságnak látszik, valójában gyilkosságról van szó. Három évvel ezelőtt a két nő együtt dolgozott Marina ikertestvére, Jessie eltűnési ügyén.

Amikor egy tinédzsert meglőnek egy sikátorban, az áldozat öccse nem tud pontos leírást adni a történtekről és a lövöldöző személyről sem.

A helyszínelők csapata egy visszavonult bokszoló hullájára talál egy építkezési terület betonja alatt. Úgy tűnik, egy titkos harcos klub működik a közelben.

Mac sérülése miatt otthon gyógyul, amikor egy rejtélyes táskacsere szemtanúja lesz. Az esemény egy gyilkossághoz vezet, és Mac egy volt szerelmével, Peyton Driscoll-lal is újra kapcsolatba kerül.

Az évadzáró epizódban; Flack letartóztat egy jól ismert sorozatgyilkost, az államügyész irodájába tartanak, de a gyilkos megtámadja az őt kísérő rendőrt, és megszökik. Mac és Stella követik a merénylő által hátrahagyott nyomokat, és a Guggenheim Múzeumban kötnek ki egy Andy Warhol festménynél. Eközben távol a zűrzavartól Lindsay és Danny a jól megérdemelt vakációjukat töltik, egészen addig, amíg valaki célpontba nem veszi őket.