Zu Beginn der vierten Staffel muss das Team etwas untersuchen, das sich normalerweise nicht auf der Freiheitsstatue befindet. Kann das Leben eines Musikers gerettet werden, bevor die Zeit abläuft?

Sheldon Hawkes taucht unter Wasser, um Hinweise zu sammeln, gerät aber in Gefahr, als er nicht mehr auftauchen kann, um Luft zu holen. Mac erfährt von etwas anderem unter Wasser.

Nach einer Reihe von Raubüberfällen in der Stadt (darunter auch auf das Haus von Detective Chief Sinclair) wird einer der beteiligten "Superspione" ermordet. Das Team arbeitet daran, die Raubüberfälle und den Mord aufzuklären, da beides offensichtlich zusammenhängt.

Ist es möglich, einen Mord 24 Stunden vor der Tat aufzuklären? Mac fragt sich, ob der Verdächtige durch die Zeit gereist ist, um von dem Mord im Voraus zu wissen.

Der neueste Mordfall führt Detective Taylor in eine völlig neue Welt, und er muss herausfinden, warum Cheryl Duncan so lebensecht aussieht. Außerdem entdecken sie im Internet etwas Schockierendes über den Mörder.

Das CSI-Team begibt sich in ein Spukhaus, um mehr als nur den neuesten Fall zu lösen. Bevor sie das Verbrechen aufklären können, wird Lindsay gesagt, dass ihr etwas zustoßen wird, wenn sie nicht bald abreist.

Das Team hat heute Abend zwei Fälle zu lösen, und zwar an zwei großen touristischen Orten: Der Madison Square Park, wo ein Mann erstochen wird, und das Metropolitan Museum of Art, wo eine Frau auf den Treppenstufen erschossen wird. Noch verwirrender an diesen Fällen ist, dass das Team bald feststellt, dass diese beiden Opfer etwas Kriminelles gemeinsam haben.

New York City hat alles: Times Square, Werbetafeln, Partys und ein totes Model in einem riesigen Martini-Glas. Jetzt muss das Team einen Partycrasher finden, der eine Party zu viel gestürmt hat.

Was eigentlich eine glückliche Hochzeit sein sollte, geht schief, als der Bräutigam... tot auftaucht: in einem Hochzeitsgeschenk. Nachdem Stella blutige Puzzleteile in einer Schachtel an ihrem Auto gefunden hat, macht sich Mac auf den Heimweg nach Chicago, um das vielleicht düsterste Geheimnis seines Lebens zu lösen.

In Chicago stößt Mac auf weitere Hinweise auf seinen Stalker und enthüllt seine bewegte Vergangenheit. In New York ist derweil der Rest des Teams in Gefahr. Die Jagd geht weiter, um die Identität des 333 Stalkers herauszufinden, bevor die Zeit abläuft.

Danny ist am Boden zerstört, als ein Junge, den er kannte, bei einem Überfall auf eine Bodega getötet wird. In der Zwischenzeit untersuchen Lindsay, Stella und Flack den Tod eines Mannes, der durch eine explodierende Zigarre getötet wurde, die mit einem Scherzartikelladenbesitzer und einer anderen Tragödie, die sich Jahre zuvor ereignet hat, in Verbindung steht.

Mac und das Team fühlen sich auf dem Weg zurück nach Kansas, als sie die Leiche des Opfers mit roten Schuhen an den Füßen finden, die unter einem ungewöhnlichen Gegenstand zu Tode gequetscht wurde. Das Team erfährt etwas über Pop-up-Partys, nachdem es eine Leiche gefunden hat.

In dieser Folge müssen Mac und sein Team herausfinden, wie der Tod einer Frau und der Mord an einem Richter zusammenhängen. Danny hat Schwierigkeiten, mit dem Tod von Ruben Sandoval umzugehen.

Das Team muss herausfinden, wie eine selbstreinigende Toilette zu einem Ertrinken führt. Das Team untersucht auch den Tod eines Mannes, der in Brand gesetzt wurde und in ein Feuerwehrauto flog.

Nachdem die Ermittler einen anonymen Hinweis erhalten haben, werden sie zu einem alten Lagerhaus geführt, wo sie hoffen, einen der meistgesuchten Verbrecher New Yorks zu fassen.

Stellas Leben ist in Gefahr, nachdem ihre Wohnung in Flammen steht; sie muss versuchen, alle Bewohner des Gebäudes zu retten. Das Team muss auch ein Rätsel lösen, nachdem eine Leiche in Stellas Wohnhaus gefunden wurde.

Das Team muss herausfinden, wie eine junge Frau und ein Hai zur gleichen Zeit tot am Strand landen. Der Fall wird noch interessanter, als eine zweite Leiche an den Strand gespült wird. Quinn Shelby beobachtet das Team bei der Arbeit, um festzustellen, ob das Labor seine jährliche Akkreditierung erhalten sollte.

Als ein Beratungslehrer an einer Privatschule ermordet wird, befiehlt der Bürgermeister Mac und seinem Team, alles stehen und liegen zu lassen, um herauszufinden, was passiert ist. Mac ist frustriert, weil er weder die Arbeitsstunden noch das Personal aufbringen kann, um den "Taxi-Cab-Killer" zu finden.

Während die Suche nach dem Taxi-Mörder weitergeht, wird das Fahren in einem Taxi sehr tödlich. Das Team muss herausfinden, wie man New York City sicher halten kann. Außerdem untersuchen Danny, Lindsey und Flack den Mord an einem Mann, der während eines Spiels, bei dem Danny und Flack anwesend waren, einen Halbfeldwurf gemacht hat.

Als ein Mann bei einem gescheiterten Banküberfall Geiseln nimmt, bietet Mac sich selbst im Austausch gegen eine Geisel an. Die einzige Bedingung ist, dass er beweisen muss, dass der Bankräuber den Bankdirektor, dessen Leiche in einer Blutlache im Tresorraum liegt, nicht getötet hat. Außerhalb der Bank arbeitet der Rest des Teams daran, die von Mac gefundenen Beweise zu verarbeiten und zu verhindern, dass das SWAT-Team die Sache noch schlimmer macht.