בפתיחת העונה החמישית והאחרונה, לכודים שפרד, רונון, מקיי ולורן מתחת להריסות המבנה ששימש את מייקל, אליו הגיעו במטרה למצוא את טיילה. בעוד צוותי חילוץ מנסים לחלצם, מגיעים בני הכלאיים של מייקל.

ד"ר קלר נדבקת בפתוגן זר שמאיים להשתלט על הבסיס. מר וולסי, שקיבל את הפיקוד על המשלחת לאטלנטיס, נאלץ להתמודד עם מצבים והחלטות שאינן על פי הנהלים שהתחייב לקיים.

רונון נחטף על ידי בן סאטידה שעבר לסגוד לרפאים, ונמסר על ידו לידיהם כדי לקבל גמול. בזמן שהצוות מחפש אחר רונון, הוא עובר טיפול אצל הרפאים שנועד למכר אותו לאנזים הרפאים ולשלוט בו.

הצוות עולה על סיפון הדדלוס לאחר שהם מבחינים בה נטושה במסלול, אך במהרה הם מגלים כי הם עוברים בין יקומים מקבילים.

המדלגת של הצוות נקלעת לבעיות במערכת החשמל המסכנות את חייהם, ועד מהרה ישות כלשהי יוצרת קשר דרך מסך המחשב וטוענת שהיא התודעה של אליזבת ויר, שנשארה בזמנו על כוכב המשכפלים לפני שהושמד.

רודני מקיי מוצא את עצמו נתקף במחלה נפשית הגוזלת ממנו את כל הידע והזכרונות שלו, דבר ההופך אותו אט אט לדמות ילדותית.

הצוות מוצא עוד מעבדה של מייקל בכפר נטוש, ובמעבדה מתגלים מכלי הקפאה ובתוכם בני כלאיים שהיו חלק מניסוי. כשהם משתחררים, מתגלה שיש להם תכונות של חיות טורפות.

רונון ומקיי מצטרפים לד"ר קלר בשליחות הומניטרית מחוץ לעולם, אך נאלצים להציל אותה ולעקוב אחריה דרך היערות כשרץ חוטף אותה.

כאשר דניאל ג'קסון מבקר באטלנטיס, הוא וד"ר מקיי מגלים מעבדה נסתרת שמביאה עימה אויב חדש. הדדלוס משתפת פעולה עם בעלי ברית נגד הריית' בפרויקט מיוחד.

שפרד ממהר למעבדה העתיקה כדי להציל את מקיי ודניאל ג'קסון לפני שטוד יגיע להרוס נשק בעל תוצאות לוואי הרסניות. דניאל חושף את הזהות של המין החדש העוין.

הריית' מגיעים לכפר שבו עובד ד"ר בקט, ודורשים מהמקומיים להעביר לידייהם קבוצת פליטים ששרדו את מגיפת ה-הופאן - או שכל הכפר יימחק.

קואליציה חדשה של עולמות אנושיים חוטפת את אנשי צוות אטלנטיס כדי להעמיד לדין אותם על פשעיהם, לכאורה, נגד גלקסיית פגסוס.

כאשר אטלנטיס כולה מאבדת את החשמל לפתע פתאום, הצוות נלחם כדי להשתלט שוב ​​על העיר, לאחר שמתברר כי מייקל הסתנן לחדר הבקרה כדי לקחת את הילד של טיילה ולהרוס את העיר.

בעודו תחת עינה הבוחנת של סוכנות הביון, ריצ'רד וולסי פוגש מדענית יפה חדש באטלנטיס שאינה מי שהיא נראית. שפרד נתפס ומעונה על ידי אויב שחשב שהוא מת.

רודני חוזר לכדה"א עם ג'ניפר כדי לחזות בניצחון יריבו, שמאמין שפתר את בעיית התחממות כדה"א. אבל כשהטכנולוגיה החדשה יוצאת מכלל שליטה, רודני צריך לעצור את מכשיר מזג האוויר הקטלני.

לאחר שספינת הכוורת של טוד מופיעה מעל שמיי אטלנטיס עם קריאת מצוקה, הצוות מגלה כי הוא וצוותו חלו במחלה שהם עזרו ליצור. כשהצוות עולה על סיפון הכוורת, מתבררת חומרת המצב.

על הגוף של ד"ר קלר משתלטת גנבת ערמומית, ואילו קלר מוצאת את עצמה כלואה עם גזר דין מוות על כוכב אחר. כעת עליה לחזור לגופה לפני שיהיה מאוחר מדי.

במציאות חלופית בעיר לאס וגאס, הבלש ג'ון שפרד חייב לפתור שורה ארוכה של רציחות בלתי רגילות - שבוצעו על-ידי ריית' המסווה את עצמו כבן-אנוש.

בפרק האחרון לסדרה, הצוות לומד כי ריית' סורר השיג כמה ינ"א כדי להפעיל ספינת כוורת חדשה ואדירה - וכעת הוא פונה אל עבר כדור הארץ. אטלנטיס יוצאת לקרב האחרון על הישרדות המין האנושי.