A negyedik évad elején Atlantisz sikeresen megmenekül a replikátoroktól. A város egy hasonló, hatalmas óceánokkal borított bolygón talál menedéket, mint Lantea. A csapat egy rajtaütési akció keretében ZPM-eket szerez a replikátorok anyabolygójáról, ám fel kell áldozniuk a nanitok segítségével meggyógyított Dr. Weir-t. A bolygón közben elkövetnek egy óriási hibát, feltörik, és átírják a replikátorok vezérlő kódját, és aktiválnak egy olyan utasítást, melynek eredményeképp harcba szállnak a lidércekkel. Ám a replikátorok eléggé sajátságos módon teszik ezt, az embereket kezdik el irtani, mivel nélkülük a Lidércek éhen halnak. Az évadban sikerrel veszik fel a harcot a replikátorokkal. A Lidércek, és az emberek összefognak, és egy mesterségesen kreált replikátor segítségével megsemmisítik a replikátorokat, és a bolygójukat is. A korábban a bolygón fogságba esett Dr. Weir azonban pár replikátorral az ősök felemelkedéséhez hasonló formában, energiává alakulva "túléli" a katasztrófát. Az évad második felében ismét különböző feladatokat teljesítenek, majd egy Lidérc támadás elhárítása érdekében a Midway Station-t is felrobbantják. Az utolsó részekben egy betegség söpör végig a galaxisban, az emberek nagy részét megölve. A vírus mögött Michael áll, aki Teylát is elrabolja, születendő gyermekével pedig komoly, egyelőre ismeretlen tervei vannak. Az évadzáróban Sheppard egy baleset következtében előreutazik az időben, ahol segítségére van egy Rodney képére alkotott hologram. A hologram segít visszajutni az ezredesnek a saját idejébe és felfedi, milyen következményei voltak az eltűnésének: Az expedíció tagjai szétszéledtek, meghaltak, Michael pedig győzött, és uralma alá hajtotta a galaxist. Visszatérve saját idejébe, mentőakciót indítanak Teyla megmentésére, de csapdába sétálnak, és ott rekednek Michael összeomlott bázisának romjai között.

La cité est fortement endommagée et toujours à la dérive dans l'espace. Le Docteur Weir est blessée et ses jours sont maintenant comptés. Rodney réactive les nanites endormies dans le corps d'Elisabeth et cette dernière accompagne Sheppard pour récupérer un E2PZ sur la planète des Asurans afin de pouvoir sauver la Cité et ses occupants. Mais Elisabeth est faite prisonnière après que McKay a reprogrammé les Réplicateurs pour qu'ils s'attaquent de nouveau aux Wraiths. Pour remplacer Elisabeth, le Colonel Samantha Carter est désignée et elle devient la nouvelle chef de l'expédition. Par la suite, les Asurans deviennent une plus grande menace pour les peuples de Pégase que les Wraiths car depuis que McKay les a reprogrammé pour qu'ils s'attaquent aux Wraiths, les Asurans s'attaquent directement à leur nourriture, c'est-à-dire : le peuple de Pégase. Les réplicateurs et leur planète sont détruits avec l'aide de plusieurs peuples, notamment les Wraiths, qui apportent leur aide à Atlantis. De son côté, Teyla apprend qu'elle est enceinte et découvre la disparition de tout son peuple qu'elle retrouve lorsque Michael réussit à la kidnapper et à la conduire dans son repaire ; ceci afin de finaliser ses recherches génétiques pour combiner les ADN humain et wraith et ainsi parfaire la troupe d'hybrides qu'il s'est constituée dans le but de prendre le contrôle de la galaxie tout en se débarrassant des Wraiths grâce à la protéine Hoffan qu'il s'est procurée...

Viši članovi ekspedicije pretrpjeli su teške ozljede, grad je oštećen, a ekspedicija je odsječena od Zemlje. Weir su zarobili Asuranci...

La cuarta temporada de Stargate Atlantis comenzó el 28 de septiembre de 2007 y finalizó el 7 de marzo de 2008 con un total de 20 episodios.