Michael falder over utrolige nyheder, da han søger hævn over Saras død. Michael og Lincoln får et uimodståeligt tilbud fra Homeland Security. Mahone lider et frygteligt tab.

For at få en kopi af Scyllakortet må gruppen bryde ind i Tuxhorns velbeskyttede hjem, og T-Bag går til yderligheder for at overleve.

Michael og gruppen har kun én dag til at finde den næste kortholder, ellers risikerer de at havne i fængslet igen. Mahone vil hævne sig på Wyatt, som forsøger at få informationer om Sara.

Michael, Lincoln og Sucre må crashe et velgørenhedsarrangement for at få fat i den næste nøgle. T-Bag vækker mistanke og løber ind i nogle gamle "venner" på sin første arbejdsdag.

Mahone bliver anholdt, hvilket bringer hele flugtgruppen i fare, og Mahone direkte i Wyatts søgelys. T-Bag bliver nødt til at flygte, da hans skuespil bliver opdaget, og Gretchen besøger sin familie

Mens Lincoln, Sucre, Sara og Roland forfølger en indehaver af et Scyllakort til Las Vegas, følger de resterende gruppemedlemmer efter T-Bag, og Don konfronterer Pad Man.

En farlig plan bliver sat i værk for at få Pad Mans sidste kort, og en alliance med Gretchen kommer i stand - men der er en forræder i flokken.

Gruppen skal krydse et kæmpestort vandreservoir for at få fat i Scyllakortet. T-Bag afværger en efterforskning, og Mahone vil have hævn over Wyatt.

Michael kollapser og må på hospitalet. Sucre træder på en landmine. Mahone mødes med Scyllas ophavsmand, og Trishanne har en overraskende hemmelighed.

Gruppen sætter deres indviklede plan for at stjæle Scylla i værk, sammen med en skrantende Michael. Gretchen får problemer med at få fingre i det sjette kort.

Michael og flugtgruppen gennemfører tyveriet af Scylla fra The Companys hovedkvarter, men en forfærdelig overraskelse venter dem.

Mens gruppen forsøger at håndtere Dons forræderi, bliver Lincoln fanget. Don tvinger Gretchen til at hjælpe med at finde en ny køber af Scylla.

Don og Gretchen, Michael og The Company leder alle efter Scylla. T-Bag, som har taget Gretchens familie som gidsler, må træffe en svær beslutning, og Michael ender i kløerne på The Company.

Mens Lincoln og Sucre forsøger at få fat i Scylla, før Self og Gretchen kan sælge den, opdager Michael noget vigtigt om Scylla.

Lincoln, Self, Gretchen og T-Bag tager til Florida for at få fat i Scylla. Michael, som bliver holdt fanget af The Company, får uventede oplysninger om sin mor.

The Company spiller Lincoln, Mahone, T-Bag og Don Self ud mod Michael og Sara i kapløbet om at fat i Scylla, og alle veje fører til Lincoln og Michaels mor.

Michael og Lincoln skændes om Scylla, mens Christina bestiller et mord. Sara modtager uventede nyheder, T-Bag laver en scene på den indiske ambassade, og General Krantzs paranoia fører til død.

Michael har et akavet møde med Christina, som har chokerende nyheder om Lincoln. Lincoln kæmper for at standse Christinas dødelige plan, og T-Bag må bevise, at han er The Companys mand.

Kaos bryder ud på hotellet efter et snigmord under den globale energikonference, og Michael bliver tvunget til at vælge imellem at redde enten Lincoln eller Sara.

Velkendte ansigter dukker op for at hjælpe Michael i sit sidste forsøg på at få fingre i Scylla og bekæmpe The Company én gang for alle.

Michael har en sidste konfrontation med sin mor, og modtager et tilbud om hjælp fra Kellermand, der måske er for godt til at være sandt.