עונה רביעית לדרמת המתח. אחרי שהנדסו בריחה מהכלא הסיוטי "סונה" בפנמה, האחים מייקל סקופילד ולינקולן בורוז נחושים לנקום בארגון הצללים "החברה", הארגון שאחראי להרס חייהם.

סלף, סוכן המשרד לביטחון פנים, לוקח את החבורה לאל-איי להתחיל לעלות על עקבותיה של סילה, הוא מצרף לחבורה את רולנד גלן, גאון בפריצה למחשבים שיש לו מכשיר שיכול "לשאוב" מידע ממכשירים אחרים.

המשרד לביטחון פנים רוצה לסגור את המבצע ולהושיב את כולם בכלא. סלף נותן למייקל אולטימטום של יום אחד למציאת הכרטיס הבא. טי-באג מתחיל לחדור לחברת "גייט", שמוזכרת ברשימות של ויסלר.

גרושתו של מהון מזהה את וייאט בתמונה ומהון יוצא לרדוף אחריו. הכרטיס הבא נמצא אצל איש במשרד האוצר, שמחזיק את הכרטיס בכספת מתוחכמת. החבורה נעזרת בדון סלף כדי לחדור לבניין הפדרלי ולפצח את הכספת.

גרטשן מגיעה חבולה לבית אחותה. עמית לעבודה של טי-באג מגלה שמשהו לא תקין אצלו. טי-באג בורח וזוכה לביקור מפתיע. בזמן פעולה להשגת המידע מבעל כרטיס במרוצי הסוסים מהון נתקל בבעיה.

גרטשן חוקרת את טי-באג. סוכרה, לינק, רולנד ושרה נוסעים לווגאס להשיג את הכרטיס החמישי. סוכרה הופך לפיתיון מיני של בעל הכרטיס החמישי. רולנד לא שולט בעצמו ומהמר.

החבורה משתפת פעולה עם גרטשן בלית ברירה. היא מצדה עושה עסקאות עם טי-באג על הסכום האגדי שיקבלו על "סילה" מפנג הסיני. רולנד מסולק מהצוות כי איבד את מכשיר ההעתקה ומחליט לנקום.

החבורה מתחילה לחפור מתחת למשרדי "גייט" ונתקלת במכשול- צינור מים ענק. מעליהם, במשרדי החברה עובר טי-באג חקירה לגביי היעלמותו של בלאונר. הגנרל מחליט להעביר את "סילה" לבונקר מחוץ לעיר.

גרטשן מוסרת למייקל את הדפים החסרים ומודיעה לו שמזיזים את "סילה". המידע מהדפים לא ברור והחבורה מחליטה לחפש את מתכנן המבנה, דייויד בייקר, אך גם החברה בעקבותיו. מייקל שוב מתעלף ושרה לוקחת אותו לבית החולים.

מייקל מסרב ללכת לניתוח ונכנס עם כל החבורה להוציא את "סילה". טי-באג וגרטשן טומנים לטרישן ולסלף מלכודת מתוך כוונה לקחת את "סילה" מהחבורה ברגע שיוציאו אותה בלי הפרעות מיותרות.

החבורה נאלצת להתמודד עם אירועים רבים כאשר הם שמים ידיהם על "סילה". שרה לוקחת בת ערובה שתוכל להבטיח את "סילה" אצלם, מייקל ולינקולן פוגשים את גנרל קרנץ, וטי-באג וגרטשן מגיעים לביקור אחרון בגייט.

גנרל קרנץ' עובד לרכוש מחדש את סילה. סלף מביים את מותו לאחר שהוא אומר לבוס שלו שמייקל ולינק גנבו את סילה. הוא נעזר בטי-באג כדי להגיע לבית של אחותה של גרטשן ומאלץ את גרטשן לבוא לעזור לו למכור את "סילה".

סלף מכין לחבורה מארב במחסן בנמל ולוקח עם גרטשן את סילה. לאנג מפגישה את מהון עם וילר, סוכן שהיה כפוף לו, כדי שהוא יעביר את המידע על החברה לתובע הכללי. במבצע להשבת "סילה" מסלף מייקל חש ברע.

הגנרל עושה עסקה עם לינק: מייקל יעבור ניתוח חדשני בחברה ולינק, מצידו, יחזיר את סילה לחברה. תחת ההרדמה, הוזה מייקל הזיות משונות ומפענח את המשמעות האמיתית של "סילה". לינק וסוכרה יוצאים בעקבות סלף וגרטשן.

לינק, טי-באג, סלף וגרטשן נוסעים למיאמי בעקבות סילה. לאחר "עסקת החליפין" שעושה לינק עם הגנרל, מייקל מוצא את עצמו בבקתה מבודדת ביער עם פסיכיאטר הטוען שאמו חיה, ומנסה לשכנע אותו בכל דרך להצטרף לחברה.

לינק כועס על מייקל וטוען שהוא הרס לו את התכנית. מייקל מגלה לו שאמם חיה ועובדת בחברה. לינק נפגש עמה, והיא מציעה לו עסקה. האם בני המשפ' יפנו עורף זה לזה?

מייקל ולינקולן רבים על "סילה" וכריסטינה מתחילה בביצוע המזימה שלה. בינתיים, שרה מקבל חדשות מפתיעות שישנו את חייה, והגנרל נהיה פרנואיד מרגע לרגע...

גנרל קרנץ מגיע למיאמי ומגלה מי הוא דוקטור סנדינסקי ועבור מי הוא עובד. מייקל מנסה לגרום לכריסטינה לגלות לו איפה "סילה", אך היא מספרת לו משהו מפתיע על לינק...

מייקל חייב לקבל החלטה לאור הכאוס המתחולל בכנס האנרגיה. מהון מוצא את שרה כפותה, אך היא מסרבת לברוח, והגנרל המאוכזב מממש את איומיו לפגוע בקרובי המשפחה שלהם...

מייקל צריך לחשוב על דרך להציל את שרה ואת לינק בלי לוותר על "סילה", וסוכרה מקבל הצעה לעסקת חליפין מעניינת ממישהו מהעבר.

למייקל מוצעת עסקה מאוייב מהעבר אך הוא לא יודע אם לבטוח בו. שרה מטפלת בלינק הגוסס אך נתקלת בהפרעה, וגם, נגלה מה קורה לחבורה אחרי 4 שנים...