In Sona heeft Michael een aanvaring met de leider van de gevangenis. Elders heeft Lincolns zoektocht naar Sara vreselijke gevolgen.

Michael probeert zijn medegevangene James Whistler te beschermen. James bezit de sleutel tot Michaels vrijheid. Ondertussen doet Lincoln onderzoek naar Sofia.

Michael raakt meermaals op een dood spoor maar komt meer te weten over Whistler, die Michael de waarheid vertelt. Ondertussen probeert Lincoln Sara en LJ te redden.

Als Mahone begint te hallucineren en T-Bag omhoog klimt in de gevangenishiërarchie, zet Michael een ontsnappingsplan in gang.

Michaels ontsnappingsplan valt op het laatste moment in het water. Intussen komt er een nieuwe gevangene aan die meer weet over Whistlers verleden.

Whistler wordt net voor de ontsnapping beschuldigd van moord. Later sluit Mahone een betere deal en Lincoln en Sofia moeten de bewaker drogeren.

Loyaliteit verandert als Michael en Whistler worden gedwongen te strijden tot de dood. Ondertussen wordt Lechero's machtspositie aangetast.

De nieuwe directeur van Sona plaatst Michael in eenzame opsluiting maar biedt hem uiteindelijk hoop. Mahone en T-Bag sluiten zich aan bij het tunnelontsnappingsteam.

Michael, Mahone, Whistler en Lechero proberen te ontsnappen door de tunnel. Ondertussen vindt Sofia een portefeuille in Whistlers tas.

Als Michael zijn laatste hand legt aan het ontsnappingsplan, keren zijn medecomplotteurs zich tegen hem. Whistler overweegt ze te verraden als Sofia wordt bedreigd.

Michael, Whistler en McGrady ontsnappen uit Sona maar niet alles verloopt volgens plan en de uitwisseling komt in gevaar.

Tegen het einde van het derde seizoen worden LJ en Whistler uitgewisseld, maar meer verrassingen volgen. Ondertussen begint T-Bags gekonkel zijn vruchten af te werpen.