Acht uren zijn er verstreken sinds de ontsnapping. Michael, Lincoln, Sucre, C-Note en Abruzzi proberen hun zoekers voor te blijven. Bellick wordt gedwongen om de leiding bij de zoektocht af te staan aan FBI Special Agent Alexander Mahone, wiens ingenieuze aanpak het Michael erg lastig maakt. Als gevolg van haar overdosis is Dr. Tancredi in kritieke toestand. Een onthande T-Bag wordt geconfronteerd met de ultieme uitdaging.

Mahone probeert de ontsnapten te lokken door zich te richten op de gevangen genomen LJ. Michael en Lincoln komen met een plan om LJ te bevrijden uit de gevangenis. Sucre, Abruzzi en C-Note hebben hun eigen plannen. Ondertussen wordt er aan de stoelpoten gezaagd van Bellick en Pope na hun mislukte pogingen om de ontsnapte gevangenen op te pakken. Tweener belandt op een campus.

Michael en een gewonde Lincoln proberen Mahone te slim af te zijn, die ze op de hielen zit. Sara krijgt een verrassingsbezoek. Tijdens zijn schorsing, werft Bellick een partner bij zijn zoektocht naar de ontsnapte gevangenen. Sucre-en C-Note gaan naar hun families toe, ondanks dat de politie hen in de gaten houdt.

Bellick, die nu samen met Michael, Lincoln en Nika een team vormt, gaat op zoek naar het gestolen geld van Westmoreland. Kellerman heeft zijn peilen gericht op Sara, die een langverwacht telefoontje krijgt. T-Bag krijgt een lift van een nietsvermoedende familie. Abruzzi hervat de zoektocht naar Fibonacci om voor eens en voor altijd wraak te nemen.

Michael en Lincoln staan te popelen om naar de Double K ranch te gaan, waar zich Westmoreland's verborgen miljoenen bevinden. Sucre gaat naar Las Vegas om te voorkomen dat Maricruz gaat trouwen met zijn neef Hector. C-Note stapt op een trein. Mahone krijgt een belangrijk pakketje.

Mahone verdiept zich in het verhaal van DB Cooper. In hun zoektocht naar de schat van Westmoreland, gaan Michael en Lincoln een aantal huizen af in Utah. Haywire's reis buiten de muren van de gevangenis blijft maar doorgaan. Sucre komt een oude kennis tegen.

Lincoln verlaat Michael om LJ te zoeken in de Amerikaanse staat Arizona. Het lukt Michael, C-Note, Sucre en T-Bag het geld van Westmoreland te vinden. The Company heeft het gemunt op Sara en haar vader. Mahone ondervraagt de gevangen genomen Tweener.

In zijn pogingen om al het geld mee te nemen, loopt Sucre tegen een aantal onverwachte problemen op. Bellick en zijn partner hebben het vinden van de gevangenen nog steeds niet opgegeven.

In een poging om meer te weten te komen over zijn achtervolger, gaat Michael op bezoek bij de vrouw van Mahone. LJ en Lincoln hebben een lastige trip. T-Bag krijgt een verrassing en C-Note's vrouw moet kiezen tussen haar dochter en haar man.

Als Michael herenigt wordt met Sara, proberen Mahone en Kellerman ervoor te zorgen dat ze apart blijven. Als hij onderweg is met LJ, ontmoet Lincoln zijn vader. Sucre probeert in contact te komen met Maricruz. T-Bag heeft zijn eigen reünie.

Als Lincoln wil proberen om zich weer bij Michael te voegen, moet hij afscheid nemen van een andere geliefde. Michael probeert om een vliegtuig te regelen voor het vervolg van de ontsnapping. T-Bag krijgt wraak.

Met Mahone op hun hielen, proberen Michael, Lincoln, hun vader en Sucre het vliegtuig te bereiken. Michael's weerzien met zijn vader werpt een blik op zijn moeilijke jeugd. De vrouwen in de levens van Bellick en Kellerman dwingen hen om hun zondes op te biechten. Een medische noodsituatie zorgt ervoor dat C-Note enorme risico's moet nemen.

Michael, Lincoln en Kellerman zijn teamgenoten en vertrekken naar Montana om Terrence Steadman te vinden. Bellick krijgt veel problemen in de Fox River gevangenis.

Michael, Lincoln en Kellerman gijzelen een camera-man en doen een boodschap aan Sara op tv. Bellick probeert zijn terugkeer naar het cellenblok te voorkomen. Haywire ontmoet een stel en laat zijn boot zien. Sucre krijgt moeilijkheden op zijn weg naar Ixtapa.

C-Note komt in een lastige situatie als een overvaller iedereen in het restaurant in gijzeling houdt, totdat de politie komt. Michael, Lincoln en Kellerman komen dichter bij het ontrafelen van de samenzwering met de hulp van Sara. Mahone vindt een nieuwe bondgenoot in Bellick.

Michael en Sara vragen Henry Pope om hulp om de inhoud van de kluis te weten te komen. C-Note vreest voor de gezondheid van zijn dochter. T-Bag bezoekt zijn oude huis. Sucre ontmoet zijn vriendin.

T-Bag graaft diep en vindt zijn aardige kant met de hulp van een psychiater. Michael, Lincoln, en Sara krijgen bewijs in handen wat nodig is om The Company neer te halen. Kellerman is dicht bij het vinden van de president.

Michael gaat achter de president aan. C-Note wordt "gevonden". Sucre wordt gepakt door Bellick. T-Bag verliest zijn geld alweer.

Mahone krijgt problemen met de FBI. Sucre gaat achter T-Bag aan.

De dag van Sara's rechtszaak is gekomen. Juist op deze dag wordt er belangrijk bewijsmateriaal, wat haar zou kunnen vrijpleiten, verduisterd. Ondertussen is Michael vastbesloten de 5 miljoen terug te krijgen en T-Bag te stoppen. Bellick is ook geïnteresseerd in dit geld en doet er alles aan om T-Bag te vinden.

Michael probeert zijn broer en zichzelf te redden van Mahone. Kellerman's getuigenis tijdens het proces van Sara pakt anders uit dan verwacht. Zou dit het einde zijn voor Sara? Sucre zet alles op alles om Maricruz te redden. Net als vroeger staan T-Bag en Bellick tegenover elkaar. Vandaag kan er echter maar één winnaar zijn.