O engenheiro Michael Scofield faz com que o prendam para que possa planear a fuga do irmão, um preso condenado à morte que jura estar inocente.

As tensões raciais aumentam na prisão. Michael tenta obter um medicamento que lhe permita provar que tem diabetes e trabalha no seu plano de fuga.

Surgem problemas quando Michael inclui Abruzzi e Sucre no seu plano. Entretanto, Lincoln pensa em ter um membro da família a assistir à execução.

Michael obtém ácidos cáusticos para utilizar no plano de fuga. Mais tarde, o novo companheiro de cela, Haywire, fica fascinado com a tatuagem dele.

Enquanto Kellerman e Hale pressionam a transferência de Michael, ele empata o processo para testar a primeira parte do seu plano de fuga.

O plano de Michael para ganhar tempo, provocando um bloqueio na cadeia, origina um motim em grande escala. Kellerman contrata um preso para matar Lincoln.

Durante o motim da prisão, Michael salva Sara, o assassino tenta matar Lincoln e Bellick desafia Pope a falar com o governador.

Enquanto Michael tenta descobrir como fazer um túnel até ao edifício onde se encontra a sala de descanso dos guardas, Kellerman e Hale tentam matar Veronica e LJ.

T-Bag perde um escravo e procura outro. Entretanto, a despromoção de Abruzzi na hierarquia da prisão põe em risco o plano de fuga.

Para recuperar o controlo da equipa de trabalho e restaurar as suas hipóteses de fuga, Abruzzi convence Michael a dizer a Falzone onde pode encontrar Fibonacci.

Michael constrói um dispositivo para apurar quanto tempo o seu grupo terá para escapar, e Westmoreland junta-se à equipa dos fugitivos.

Lincoln avisa Michael de que alguém do grupo terá de ficar para trás. Mais tarde, Abruzzi ameaça matar T-Bag se ele não sair do grupo.

Com a aproximação da execução de Lincoln, Michael põe o plano em ação. Entretanto, Kellerman confronta Hale e Veronica faz uma declaração aos meios de comunicação.

Enquanto Michael tenta adiar a execução de Lincoln, modificando a cablagem da cadeira elétrica, Veronica e Nick tentam conseguir a exumação do corpo de Steadman.

Um juiz ordena a suspensão da execução de Lincoln até o corpo de Steadman ser autopsiado, e Sucre cobra um favor para ajudar Michael.

Michael vai para a solitária. Entretanto, Sucre escava o túnel de fuga na sala dos guardas.

Enquanto Michael tenta fazer com que Haywire se lembre da parte da tatuagem que falta, outros membros da equipa têm de evitar que Bellick ocupe a cela de Michael e Sucre.

Michael tenta conseguir a chave da enfermaria. Entretanto, Lincoln descobre o papel do pai dele nos acontecimentos que lhe arruinaram a vida.

Depois de se ter descoberto o túnel de fuga, os presos têm de fugir. Mas Lincoln está a ser vigiado 24 horas e pode ter de ficar para trás.

Após Michael obrigar Pope a transferir Lincoln para a enfermaria da prisão, os fugitivos conseguem entrar à socapa no gabinete destrancado de Sara.

Descoberta a fuga, Bellick organiza uma gigantesca caça ao homem para capturar os reclusos à medida que a vice-presidente se envolve num jogo de interesses escandaloso.