Um seinen Bruder vor dem Tode zu bewahren, begeht Michael Scofield einen bewaffneten Banküberfall und wird daraufhin in die Fox River Strafanstalt eingewiesen. Dort sitzt ebenfalls sein Bruder ein, der für den Mord des Bruders der Vizepräsidentin zum Tode verurteilt wurde. Einzig und allein Michael glaubt an seine Unschuld und beschließt, zusammen mit seinem Bruder aus dem Gefängnis auszubrechen.

Veronica sucht nach Beweisen für Lincolns Unschuld. Sie hat anfangs an seiner Unschuld gezweifelt, doch ihr fallen immer mehr Dinge auf die nicht zusammen passen. Außerdem sind zwei Agenten des Secret Service an ihrer Arbeit interessiert, was sie skeptisch macht. Auch Lincolns Sohn bereitet ihr Sorgen.

Michael bleibt nicht mehr viel Zeit. Er möchte endlich anfangen zu graben, allerdings weiß er nicht ob er Sucre vertrauen kann. Es stellt sich heraus, dass er ihm trauen kann, allerdings bekommt Sucre kalte Füsse als er erfährt was Michael vorhat. Er lässt sich in eine andere Zelle verlegen und Michael bekommt einen neuen Zellengenossen: Haywire.

Michael möchte seinen neuen Zellengenossen so schnell wie möglich wieder los werden, da er wegen ihm nicht weitergraben kann. Sucre erfährt währenddessen, dass seine Freundin ihm fremd geht, was seine Meinung über den Ausbruch ändert. Er sagt Michael, dass er mit ausbrechen möchte, woraufhin sich Michael etwas überlegt um Haywire los zu werden.

Hale und Kellerman, zwei Agenten des Secret Service, erpressen Pope, damit er der Verlegung von Michael in ein anderes Gefängnis zustimmt. Michael ahnt davon nichts, und versucht derweil mit Hilfe von seinem Bruder, Abruzzi und Sucre herauszufinden, wie die Wärter von Fox River und die Polizei auf einen Gefängnisausbruch reagieren.

Michael manipuliert die Klimaanlage des Gefängnisses und verschafft sich somit mehr Zeit zum graben. In den Zellen ist es so warm, dass die Insassen immer aggressiver werden und schließlich eine Schlägerei beginnt und es schlussendlich zu einem riesen Aufstand kommt, wogegen das Gefängnispersonal nicht ankommt.

Das Gefängnispersonal ist noch immer machtlos gegenüber dem Aufstand der Gefangenen. Michael befindet sich derweil in den Lüftungsrohren und bemerkt, dass auch Sara den Gefangenen hilflos ausgeliefert ist, allerdings gelingt es ihm sie zu retten. Währenddessen sind Veronica und Nick nach Washington gefahren.

Während Michael damit zu Recht kommen muss, dass der Ausbruch gefährdet ist, müssen Veronica und Nick feststellen, dass ihr Leben in Gefahr ist, so lange sie sich mit Lincolns Fall beschäftigen. LJ hat ganz andere Probleme, denn seine Mutter wurde ermordet.

Michael wird von Seth um Hilfe gebeten, doch er lehnt ab, da er sich sonst gegen T-Bag stellen müsste, der vielleicht deswegen den Plan gefährden würde. Doch dann erhängt sich Seth und Michael bereut seine Entscheidung, während LJ auf der Flucht ist.

Michael macht sich Sorgen, da Abruzzi nicht mehr an erster Stelle in der Gefängnishierarchie ist. Veronica und Nick haben derweil heraus bekommen, dass in Lincolns Fall Beweismaterial gefälscht worden ist.

Westmoreland möchte, nachdem C-Note beigetreten ist, ebenfalls mit Hilfe von Michaels Plan ausbrechen. Er hat erfahren, dass seine Tochter an Krebs erkrankt ist und möchte sie nur noch einmal sehen. Währenddessen findet ein Agent des Secret Service Veronica und Nick, die sich in einer Hüte im Wald versteckt halten.

Michael hat errechnet, dass ihnen 18 Minuten bleiben um auszubrechen. Diese Zeit reicht für sechs Leute und nicht für sieben, also muss einer zurückbleiben und die Entscheidung fällt auf T-Bag, der damit nicht einverstanden ist. LJ erfährt von der Beerdigung seiner Mutter und hat vor hinzugehen. Was er nicht ahnt: Er wird dort von Agent Hale erwartet.

Lincolns Hinrichtung steht kurz bevor, weswegen er sich in einer Einzelzelle befindet. Michael muss nun dringend zu ihm und sie bereiten den Ausbruch vor. Veronica hat derweil den Schritt gewagt und ist mit ihren Beweisen an die Öffentlichkeit gegangen.

Als Richter Kessler von einem Unbekannten Dokumente zugesteckt bekommt, die darauf hindeuten, das in Steadmans Grab die Leiche eines anderen Mannes liegt, lässt Kessler Lincolns Hinrichtung in letzter Sekunde verschieben, um die Leiche exhumieren zu lassen, und die Identität anhand von zahnärztlichen Unterlagen zu klären.

Rückblick auf die Ereignisse drei Jahre zuvor: Lincolns Schulden bei einem zwielichtigen Kredithai belaufen sich mittlerweile auf 90.000 Dollar. Doch diese enorme Summe hat Lincoln nicht seinem luxuriösem Lebenswandel, sondern vielmehr der Sorge um Michaels Zukunft zu verdanken. Michael wiederum ahnt nicht, dass er Lincolns Verhaftung hätte verhindern können, just an jenem Abend als er mit Lincolns Freundin Veronica ein spontanes Date hatte.

Pope erfährt von Michaels Verbrennung und möchte von ihm wissen, wer ihn verletzt hat. Michael sagt ihm nichts und muss daraufhin in Einzelhaft. LJ bricht bei Kellerman ein und schießt auf ihn.

Michael ist in der psychiatrischen Abteilung des Gefängnisses, wo sich ebenfalls Haywire befindet. Er war immer so fasziniert von Michaels Tattoo, dass Michael glaubt er könne ihm sagen, wie die Teile, die durch die Verbrennung verschwunden sind, ausgesehen haben. Lincoln möchte mit seinem Sohn reden und bittet Veronica um Hilfe.

Das Auto, mit dem Lincoln zu seinem Sohn gebracht wird, ist in einen geplanten Unfall verwickelt. Kellerman sitzt im anderen Auto und möchte den verletzten Lincoln erwürgen, allerdings wird er von Lincolns Vater, der wie aus dem Nichts auftaucht, gestoppt. Lincolns Vater bringt ihn zu einem Schrottplatz, wo er ihn über den Fall aufklärt.

Tweener erzählt Bellick von Michaels Ausbruchsplan. Bellick schaut sich im Aufenthaltsraum um und findet das Loch, wird allerdings gleich darauf von Westmoreland niedergeschlagen und gefesselt ins Loch geworfen. Nun haben die Ausbruchswilligen nicht mehr viel Zeit, denn Bellicks Verschwinden wird nicht lange unbemerkt bleiben. Sie entscheiden sich noch am selben Abend auszubrechen - mit Tweener.

Michael ist in Popes Büro und hält ihn dort fest. Er möchte, dass Pope anordnet, dass Lincoln auf die Krankenstation gebracht wird. Nachdem das geschehen ist, schlägt er Pope nieder und versteckt ihn im Schrank. Als sich alle in Michaels Zelle versammelt haben, kriechen sie durch das Loch in die Krankenstation, wo Lincoln bereits wartet. Westmoreland ist vom Kampf mit Bellick schwer verletzt und bleibt zurück.

Michael und die Anderen haben es geschafft, sie sind draußen. Allerdings wurde der Alarm ausgelöst und die Polizei hat sich bereits vor Fox River versammelt. Michael, Lincoln und die Anderen fahren zu einer Landebahn, wo ein Flugzeug auf sie wartet, allerdings verspäten sie sich und das Flugzeug hebt ohne sie ab.