L'episodio punta ad introdurre i protagonisti, Michael e Lincoln, e a dare primi accenni al piano di fuga di Michael che caratterizzerà la prima stagione della serie. Michael Scofield, un brillante ingegnere edile, è un uomo disperato in una situazione altrettanto disperata: suo fratello, Lincoln Burrows, è stato condannato a morte per l'omicidio del fratello della Vicepresidente degli Stati Uniti e, rinchiuso nel Fox River State Penitentiary, attende rassegnato il giorno dell'esecuzione. Nonostante le prove schiaccianti, Michael è fortemente convinto dell'innocenza di Lincoln. Non avendo altre possibilità ed avvicinandosi il giorno dell'esecuzione, inscena una rapina in una banca di Chicago col solo scopo di farsi incarcerare nella stessa prigione del fratello e farlo evadere. Michael ha infatti partecipato con la sua società, attraverso un sub-appalto, alla ristrutturazione dell'edificio avvenuta solo pochi anni prima e perciò possiede le mappe con la pianta della prigione. Il possesso delle mappe è però soltanto il primo tassello di un complesso puzzle per arrivare alla fuga dal carcere.

Giunto al Fox River, Michael è costretto a confrontarsi non soltanto con gli altri detenuti, ma anche con le guardie capitanate da Brad Bellick. Per mettere in atto il suo piano dovrà stringere accordi con i suoi compagni di penitenziario, a cominciare dal mafioso John Abruzzi, capo delle P.I., le Prison Industries.

Nel frattempo, all'esterno della prigione, viene ucciso il vescovo MacMorrow, da sempre fermo oppositore della pena capitale che si era interessato al caso Burrows (benché ciò non risulti direttamente dalla scena, l'omicida del vescovo è presumibilmente l'agente Paul Kellerman, che nel seguito del telefilm diventerà un vero e proprio personaggio-chiave). È a questo punto che l'ex fidanzata di Lincoln, l'avvocato Veronica Donovan, comincia a nutrire dei dubbi sulla colpevolezza dell'uomo e inizia ad indagare.

Per proseguire nel suo piano, Michael deve estrarre una vite da una certa panca nel cortile della prigione che però è di "proprietà" di T-Bag, condannato all'ergastolo per l'omicidio e lo stupro di sei ragazzi: l'uomo, a capo di pochi altri, intende attaccare il gruppo dei carcerati di colore e coinvolge nell'iniziativa Michael rubandogli la vite. Questo però provoca la reazione di C-Note, il detenuto che si era preoccupato di procurargli il Pugnac, un inibitore dell'insulina, utile a Michael per recarsi abitualmente nell'infermeria e portare così avanti il suo piano. Durante una rivolta però, May Tag, il compagno di cella di T-Bag, viene ucciso e il detenuto incolpa della sua morte Michael giurandogli vendetta. Le parole di Lincoln convincono Veronica ad andare avanti nelle sue indagini e a tentare di contattare un vecchio amico dell'uomo, morto appena una settimana dopo l'omicidio del fratello del Vicepresidente in circostanze assai sospette. Nel frattempo gli uomini dei Servizi Segreti discutono al telefono con una misteriosa donna. C-Note, convintosi della buona fede di Michael, gli consegna le pillole di Pugnac in tempo per fargli "superare" il test del glucosio. Uscito dall'infermeria, Michael viene però preso dagli scagnozzi di Abruzzi: su pressione di Falzone, l'ex-capo mafioso vuole farsi dire l'attuale residenza di Fibonacci, l'uomo che lo ha incastrato e che è attualmente inserito nel programma di protezione testimoni.

Michael viene curato dalla dottoressa Tancredi che nutre dei forti sospetti su come si sia realmente infortunato. Nonostante quel che è successo, Michael infatti non vuole denunciare Abruzzi per non mandare a monte il suo piano anche se ciò provoca l'ira del fratello. All'esterno, LJ, il figlio di Lincoln, arrestato per possesso di marijuana, viene inserito in un programma rieducativo e gli viene assegnato come tutor suo padre: finalmente i due riescono a riavvicinarsi. Nel frattempo per Michael è giunto il momento di testare la "fedeltà" di Sucre, il suo compagno di cella. Sucre alla fine non si rivela una spia ma, avendo perso le visite coniugali con Maricruz, si arrabbia molto e decide di allontanarsi da Michael e di cambiare cella in modo da trascorrere gli ultimi sedici mesi di condanna che gli restano senza problemi. Veronica viene contattata da Leticia, l'ex-ragazza di Crab Simmons, e, sebbene riluttante, accetta di testimoniare. Prima che possa concludere la sua dichiarazione la donna però viene rapita e uccisa dagli uomini dei Servizi Segreti. Sebastian, resosi conto che Veronica è molto più presa dal caso di Lincoln che dal loro imminente matrimonio, decide di annullare le nozze e di rompere il fidanzamento. Bellick trova un nuovo compagno di cella per Michael: si tratta di Haywire, uno psicopatico finito in carcere per aver assassinato entrambi i genitori.

Veronica si presenta a Lincoln e gli dice che d'ora in avanti sarà il suo avvocato; Lincoln la ringrazia e le dice di contattare un'organizzazione chiamata 'Progetto Giustizia'. Michael non riesce ad andare avanti nel suo piano a causa della presenza di Haywire che oltretutto pare molto interessato ai suoi tatuaggi e al loro possibile significato. Nel frattempo decide di proseguire il "lavoro" presso la stanza dell'infermeria. Il tentativo di Veronica di ottenere appoggio dagli avvocati del 'Progetto Giustizia' non va a buon fine ma poco dopo la donna viene contattata da Nick Savrinn che le offre la sua piena disponibilità. Michael, messo alla strette, riesce alla fine a liberarsi di Haywire mentre Sucre decide di tornare nella vecchia cella e di prendere parte all'evasione. La misteriosa donna bionda è però venuta a sapere del legame di parentela tra Lincoln e Michael e decide di far trasferire quest'ultimo in un altro carcere.

Gli agenti dei Servizi Segreti Paul Kellerman e Danny Hale si recano da Henry Pope, il direttore del Fox River, e gli ordinano di far trasferire Michael pena la rivelazione alla moglie di uno scottante segreto che lo riguarda. Michael allora, seguendo i suggerimenti di Westmoreland, presenta una mozione in modo da far ritardare il trasferimento di una trentina di giorni, il tempo necessario per evadere assieme al fratello. Veronica e Nick proseguono le indagini e riescono a scoprire delle interessanti informazioni circa il nastro che mostra Lincoln sparare a Steadman. I Servizi Segreti, venuti a conoscenza della mozione di Michael, si presentano a casa di Pope e lo minacciano ulteriormente: l'uomo cede e distrugge i documenti utili a procrastinare il trasferimento. Michael, intanto, è arrivato ad un nuovo passo del suo piano, 'English, Fitz o Percy': con l'aiuto di Sucre e Abruzzi, verifica la direzione più sicura al momento della fuga. Mentre Veronica comincia a nutrire dei dubbi su chi sia realmente Nick, Michael viene prelevato dalla sua cella per essere trasferito altrove. Il direttore osserva la scena dalla finestra del suo ufficio. Proprio nel momento in cui Michael sta per lasciare il Fox River, Pope ferma il trasferimento dicendo che il detenuto ha presentato una regolare mozione per un problema di salute (la sinusite) che trova giovamento in quella prigione e ordina alle guardie di riportarlo immediatamente in cella. I due agenti dei Servizi Segreti osservano la scena da lontano.

Michael dice a Sucre che è impossibile proseguire nel piano a causa della presenza costante delle guardie. Su suggerimento del compagno di cella, Michael provoca una rivolta dei detenuti privandoli dell'aria condizionata per far scattare così l'isolamento dell'intera ala. La rivolta però non riesce ad essere controllata dalle guardie e ciò mette in pericolo molte vite, tra cui quella della dottoressa Tancredi che viene assalita da un gruppo di detenuti ricoverati in infermeria. Nel frattempo, i Servizi Segreti, su ordine della misteriosa donna bionda, lavorano affinché Lincoln venga ucciso prima del giorno dell'esecuzione. Nick si presenta da Lincoln con una nuova traccia e Veronica è costretta a riporre di nuovo fiducia in lui. I due quindi si recano a Washington per sapere chi c'è dietro la telefonata che testimoniava la presenza di Lincoln nel parcheggio al momento della morte di Steadman. Michael, usando una copia dell'immagine del diavolo che ha tatuata su un braccio, inizia a rompere il muro che porta alle vecchie fogne; Sucre, sebbene timoroso, partecipa allo scavo. Durante la rivolta, T-Bag sequestra Bob, una nuova guardia, e durante la lotta con l'uomo scopre per caso il buco dietro il lavandino della cella numero 40. Prima che possa urlare a tutti la sua scoperta, interviene Abruzzi che lo zittisce; T-Bag però pretende di far parte dell'evasione pena la rivelazione di quel che ha visto. Michael scopre che Sara è in pericolo e, attraverso il tetto, entra nel condotto dell'aria per salvarla. Lincoln vuole accertarsi che Michael stia bene e segue un detenuto che gli offre un percorso alternativo.

Mentre prosegue la rivolta dei detenuti, Abruzzi e Sucre scavano assieme per rompere il muro che porta alle vecchie fogne. Michael intanto corre lungo i condotti dell'aria per arrivare dalla dottoressa Tancredi e salvarla. Il Governatore viene a sapere che la figlia è in pericolo e minaccia ritorsioni contro Pope. Bellick invece ne approfitta per mettere in cattiva luce il direttore e fare "bella figura". Turk cerca di uccidere Lincoln ma l'uomo riesce a difendersi e, involontariamente, schivando un colpo, ad ucciderlo non scoprendo così da chi era stato mandato. Intanto Veronica e Nick scoprono che la telefonata che ha incastrato Lincon è stata fatta da una cabina pubblica situata davanti l'ex-sede della Ecofield, la compagnia di Terrence Steadman. Immediatamente i due vengono minacciati di morte dai Servizi Segreti. Michael finalmente arriva da Sara e tenta di condurla in salvo: tra i due cresce la confidenza. Per giustificare la conoscenza di quei condotti, Michael spiega alla dottoressa che uno degli incarichi delle P.I. è stato quello di pulirli dalle muffe tossiche. Ormai vicini all'uscita, Sara si rende conto che la vita di Michael è in pericolo: il mirino laser del fucile di un cecchino delle forze speciali sta infatti puntando al suo petto. Con una mossa veloce Michael riesce però a portare Sara in salvo e ad evitare lui stesso di essere colpito. Tornato nella propria cella, ordina di non uccidere Bob, ma poco dopo T-Bag decide di fare a modo suo. Finalmente Lincoln trova il fratello sano e salvo e i due si abbracciano. La dottoressa chiede ad un impiegato del carcere circa gli incarichi delle P.I. e le viene assicurato che ai detenuti non è mai stata permessa la pulizia di quei condotti.

Ormai sono circa tre settimane che Michael è rinchiuso nel Fox River e mancano appena 17 giorni alla data dell'esecuzione di Lincoln. Per proseguire nell'attuazione del suo piano deve raggiungere un edificio usato come deposito, o almeno è quel che credeva in quanto il magazzino è stato trasformato in un ufficio utilizzato dalle guardie carcerarie. Il direttore Pope intanto ordina a Bellick di fare il necessario affinché venga smascherato il detenuto che durante la rivolta ha ucciso Bob; Bellick, saputo che Westmoreland ha probabilmente assistito alla morte del collega, gli chiede il nome pena la fine della loro amicizia. Veronica, ancora scossa per le minacce subite, rientra a casa assieme a Nick: un suo vicino di casa li accompagna portando loro dentro degli scatoloni con gli incartamenti di altri processi ma, appena aperta la porta, i tre vengono investiti da una potente esplosione. Sucre suggerisce a Michael che un modo per entrare nella stanza occupata dalle guardie è quello di appiccare un incendio in modo che i lavori di ristrutturazione vengano poi affidati agli uomini delle P.I. L'unica persona che potrebbe aiutarli è un detenuto che ha l'accesso per quell'ufficio, ossia Charles Westmoreland che però, nonostante l'appello di Michael, si rifiuta di fare qualsiasi azione contro la legge. Lincoln riceve una visita da una giornalista che pensa possa aiutarlo: in realtà la donna minaccia la vita di LJ. Poco dopo infatti i Servizi Segreti si recano a casa del ragazzo e uccidono Lisa e il marito: LJ riesce a fuggire, dopo essere riuscito a fotografare un assalitore, ma Kellerman e Hale lasciano le sue impronte sulle armi in modo che venga incriminato per il duplice omicidio. Veronica e Nick intanto sono riusciti a sopravvivere all'esplosione e Nick convince Veronica a stare nascosti per un po'. Al Fox River, Marilyn, l'adorata gatta di Westmoreland, viene trovata senza vita, uccisa da Bellick; l'uomo allora per "vendicare" la sua morte, decide di provocare l'incendio nella stanza delle guardie, facendo ricadere la colpa su una disattenzione di Bellick stesso.. I ragazzi delle P.I. hanno finalmente via libera per iniziare a scavare un buco e arrivare così alle fogne. Scopriamo infine l'identità della misteriosa donna bionda: si tratta di Caroline Reynolds, la Vice Presidente degli Stati Uniti, sorella del defunto Terrence Steadman.

Seth, il compagno di cella di T-Bag, chiede aiuto a Michael ma questi, temendo che ciò possa impedire la riuscita del suo piano, non ascolta le preghiere del ragazzo; poco dopo, Seth si suicida. Intanto arrivano al Fox River dei nuovi detenuti e T-Bag rivolge le sue attenzioni su un giovane da lui soprannominato 'Tweener'. Nick e Veronica incontrano la vedova Steadman che rivela loro delle interessanti informazioni. Abruzzi teme di perdere l'autorità all'interno del penitenziario: Philly Falzone infatti lo ha abbandonato per non essere riuscito a farsi dare la residenza di Fibonacci, l'uomo che testimoniando il mese successivo, lo condurrà al carcere. Continua la fuga di LJ, accusato dell'assassinio della madre e del compagno di lei: i Servizi Segreti tentano di raggiungerlo ma il ragazzo, grazie ad una telefonata di Lincoln dal carcere, riesce a mettersi in contatto con Veronica e Nick, grazie ai quali si libera degli inseguitori. Mentre proseguono i lavori all'interno della stanza delle guardie, Michael decide di affrontare T-Bag e metterlo alle strette, salvando così il nuovo arrivato. La dottoressa Tancredi intanto indaga sulla situazione clinica di Michael e fa visita all'ex psicologo del ragazzo scoprendo così qualcosa in più sulla sua personalità. Abruzzi perde il comando delle P.I. a favore di Fiorello.

Abruzzi suggerisce a Michael che il solo modo per riavere il comando delle P.I. è quello di consegnare Fibonacci a Falzone: Michael è combattuto perché per poter salvare la vita a suo fratello sarà probabilmente costretto a sacrificare quella di un altro uomo innocente quale Fibonacci. La Vicepresidente affianca a Kellerman e Hale un nuovo agente speciale di nome Quinn con l'incarico di "supervisionare" le questioni in sospeso legate al caso Burrows, salvo poi prenderne il controllo totale. L'uomo sembra molto determinato nel rintracciare Veronica, Nick e LJ e per farlo decide di andare a trovare l'ex-fidanzato della ragazza, Sebastian. Veronica e Nick intanto fanno una nuova scoperta in relazione alla società di Steadman: i soldi svaniti della società sono serviti a finanziare la campagna elettorale della Reynolds. Prima di incontrare Falzone, Michael chiama il numero che ha tatuato sul braccio mettendosi in contatto con una donna misteriosa a cui comunica di sistemare la 'questione Fibonacci'. L'incontro con Falzone si rivela apparentemente una sconfitta per Michael: non solo il mafioso gli nega i 200.000 dollari richiesti, ma ricattandolo con una foto di Veronica mostrata da Abruzzi, si fa dire l'esatta ubicazione di Fibonacci. Durante la notte Falzone e i suoi soci si recano all'indirizzo indicatogli da Michael ma il tutto si rivela un'imboscata: il boss viene arrestato per traffico d'armi e per aver violato la libertà condizionata. Allo stesso tempo, Abruzzi è riuscito a riprendere il comando delle P.I. perché il pagamento a Bellick è stato saldato in precedenza dallo stesso Falzone. Per Lincoln è giunto il momento di decidere cosa farsi preparare come ultimo pasto e, ricordando le colazioni col piccolo LJ, alla fine sceglie i pancakes ai mirtilli. Kellerman comunica alla Reynolds le sue perplessità sull'aver affidato il lavoro ad una impresa esterna pericolosa. Michael riesce a sorprendere Sara attraverso un gesto molto delicato. Quinn, dopo aver ucciso Sebastian, si finge l'ex fidanzato durante una chat con Veronica e, tracciando il suo pc, riesce a scoprire dove si trova la ragazza, raggiungendola in breve tempo. Intanto C-Note scopre il piano di fuga di Michael e così quest'ultimo è costretto a farlo entrare nella squadra.

Il rapporto tra Michael e Sara diviene sempre più intenso sino a quando la dottoressa scopre l'identità della persona che ha fatto visita a Michael: Nika, la moglie. L'arrivo della donna se da una parte provoca la gelosia della dottoressa e la sua successiva ostilità, dall'altra sviluppa nel capitano Bellick il desiderio di indagare perché convinto di avere già visto quella ragazza altrove. Quinn raggiunge Nick, Veronica e L.J. e, dopo aver sparato al primo, cerca di sapere dagli altri cosa hanno scoperto sul caso Steadman. Bellick riesce a ricordare di aver visto Nika in un night-club nelle vesti di una spogliarellista: una volta avvicinata, la ricatta riguardo al suo permesso di soggiorno (Nika è ceca) e si fa dire il motivo di quello strano matrimonio con Michael e la visita al penitenziario. Tuttavia, la carta di credito che Nika ha consegnato a Michael è un badge utile per entrare nella stanza dove sono custoditi gli oggetti personali dei detenuti. Nella busta degli oggetti di Michael, manca però un orologio d'oro necessario per lo sviluppo del piano perché rubato nel frattempo da una delle guardie. Dietro la promessa di un possibile impiego alle P.I., Michael chiede a Tweener di aiutarlo. Riavuto l'orologio, può quindi calcolare l'intervallo dei giri di ispezione delle sentinelle attorno l'edificio del carcere: 18 minuti, il tempo cioè che avranno a disposizione per rimuovere l'inferriata della stanza dell'infermeria, passare sul cavo e andare al di là del muro perimetrale. Nel frattempo Charles Westmoreland viene a sapere che la figlia è fin di vita ma, nonostante ciò, non gli sarà accordato il permesso di andarla a trovare; stando così le cose, Charles chiede a Michael di prendere parte all'evasione dimostrando di essere effettivamente il leggendario D.B. Cooper. A New Glarus, Veronica riesce a colpire Quinn e, con l'aiuto di L.J., si sbarazza dell'uomo; i due portano immediatamente Nick al più vicino ospedale. Mentre Kellerman e Hale si vendicano su Quinn imprigionandolo in un pozzo e quindi lasciandolo morire, Michael, facendo i conti sul tempo impiegato per l'evasione, nota che non riusciranno a farcela tutti e 7 perciò uno deve rinunciare.

John Abruzzi viene portato fuori dalla prigione dopo essere stato ferito alla gola da T-Bag. Con Lincoln in isolamento, gli altri cinque componenti del piano di fuga discutono sul da farsi. Michael vuole posporre l'evasione fino a quando non troverà il modo di far uscire suo fratello dall'isolamento, prima della sua esecuzione, fissata tra 32 ore. Ma gli altri quattro vogliono andare avanti con il piano ed evadere il più presto possibile. In qualche modo, quindi, Lincoln deve essere fuori dalla cella di isolamento quella notte stessa. Dopo avere pregato con il parroco della prigione nella sua cella, Michael gli consegna una corona con un crocifisso e gli chiede di darla a Lincoln. Questi si accorge che il crocifisso è stato manomesso e scopre dietro la croce una piccola pillola nera e un bigliettino che dice «Mangia alle 8:10». Lincoln ingoia la pillola all'ora stabilita, cioè 50 minuti prima della fuga, e improvvisamente viene colto da forti dolori addominali. Le guardie, quindi, sono costrette a portarlo in infermeria, dove la Dott.ssa Tancredi lo visita e lo informa che è stato vittima di un avvelenamento da cibo. Intanto, i cinque detenuti fanno in modo di restare nella stanza delle guardie oltre il solito orario. Per farlo, Michael rompe un tubo dell'acqua e fa credere a Bellick che se la stanza non verrà asciugata il più presto possibile l'umidità potrebbe rovinare il lavoro fatto fino ad allora. Nel Frattempo Veronica, dopo essere comparsa in televisione scatenando la rabbia della vicepresidente Reynolds, si presenta all'incontro con il suo informatore, ma mentre sta ricevendo una lettera con un riassunto di tutta la vicenda da Hale, i due vengono raggiunti da Kellerman che scopre il tradimento del compagno e lo uccide; Veronica era riuscita a nascondersi subito dopo aver appreso che Streadman non è stato assassinato da Lincoln, ma che era invece ancora vivo. All'ora stabilita, i cinque si calano nel buco del pavimento e percorrono le tubazioni sotterranee arrivando nel magazzino proprio sotto l'infermeria; Qui Michael scopre però che il tubo che lui aveva corroso grazie all'acido fosforico versato nelle tubature, è stato sostituito con un altro molto più spesso e resistente. I cinque, anche con l'aiuto di Lincoln dall'infermeria, cercano in tutti modi di manomettere il tubo, inutilmente. Michael cade per la prima volta nella disperazione, rivelando al resto del gruppo l'ormai impossibilità di completare il piano di evasione; T-Bag, non contento degli ultimi sviluppi minaccia i compagni con un coltello.

Michael e gli altri si rendono conto che il loro piano è fallito e riescono a tornare indietro pochi istanti prima che una guardia li scopra. Intanto, il capitano Bellick decide di controllare la situazione nella stanza delle guardie. In quel preciso momento, Westmoreland non è ancora riuscito a risalire in superficie. Bellick entra nella stanza e dà ordine ad un'altra guardia di riportare i quattro detenuti in cella. Solo in quel momento si rende conto che nella stanza manca uno di loro. Quando rientra, però, Westmoreland è insieme agli altri. Una volta rientrati, sia Westmoreland sia Sucre confortano Michael dicendogli che non lo ritengono responsabile per il fallimento della fuga e che sicuramente Lincoln sa che ha fatto di tutto per aiutarlo. Westmoreland, inoltre, si dice dispiaciuto che Lincoln finisca sulla sedia elettrica, augurando a Michael che il tutto finisca in fretta perché dieci anni prima un uomo ha dovuto rimandare la sua esecuzione di qualche settimana a causa di problemi tecnici con la sedia elettrica;.Questa notizia riaccende la speranza di Michael che raccoglie un topo e lo mette nella cabina elettrica così che l'animale mangi i cavi posticipando l'esecuzione. Su insistenza di Bellick, dopo aver ricevuto la soffiata da Tweener, la sedia elettrica viene testata nuovamente, scoprendo così il malfunzionamento e la successiva riparazione. Fuori dal carcere, Veronica e Nick provano a chiedere altro tempo al giudice ma, non riuscendo a fornire prove e/o testimonianze concrete, vedono fallire il loro tentativo. Michael chiede quindi aiuto a Sara, sperando in un suo convincimento del padre quale governatore; Anche questo tentativo fallisce in quanto l'uomo viene corrotto dalla vicepresidente Reynolds. Lincoln riesce a parlare con LJ, via telefono in quanto il ragazzo è ancora ricercato, venendo poi condotto alla sedia elettrica.

L'esecuzione di Lincoln viene sospesa alcuni istanti prima dell'ora stabilita: dopo aver ricevuto da un uomo misterioso un documento che suggerisce che l'uomo tumulato come Terrence Steadman non è lui, il giudice Kessler ha deciso infatti di far rimandare la condanna di due settimane in attesa che vengano rieseguiti gli esami autoptici sulla salma. Intanto Lincoln è convinto di aver riconosciuto tra le persone presenti alla sua esecuzione il padre e un ricordo della sua infanzia non fa che avvalorare la sua ipotesi. Michael è deciso a trovare un nuovo modo per portare il fratello fuori dal Fox River attraverso l'edificio riservato ai malati di mente. Durante il ritorno alla cella, per non farsi scoprire da una guardia, si ustiona però gravemente ad una spalla: le planimetrie di quella parte della prigione sono perse.

Una serie di flashback ci riporta indietro di tre anni, rivelando le origini del piano di Michael ed i motivi per cui vengono incarcerati i detenuti che faranno parte al suo piano di evasione. Si scopre che i rapporti tra Michael e Lincoln non sono più rosei dopo la scomparsa della madre. Per ripagare un debito di 90.000 dollari Lincoln è costretto a uccidere Terence Stedman; Dubbioso ed in cerca di aiuto, l'uomo chiama il fratello che ignora la chiamata, essendo inoltre in presenza di Veronica con la quale è vicino ad andare a letto, salvo poi sentirsi in colpa e rinunciarvi. Lincoln entra quindi nel garage per uccidere Stedman, accorgendosi però che l'uomo era già stato assassinato e scappando via, il tutto ripreso dai Servizi Segreti con in testa Kellerman e Hale. Fernando Sucre, fuori da un locale assieme ad Hector ed al cugino, fa la conoscenza di Maricruz; L'uomo tenterà una rapina a mano armata per comprare un anello alla fidanzata ma verrà arrestato a causa di una telefonata anonima di Hector, geloso di Sucre. Sara Tancredi era dipendente da morfina e deciderà di cambiare vita dopo non essere riuscita ad aiutare un ragazzino investito da un'auto; Si iscriverà ad un gruppo di sostegno dove farà la conoscenza di Bellick. Nel frattempo Lincoln viene giudicato colpevole mentre vengono alla luce i retroscena sulle false prove create da Kellerman. Michael, dopo aver scoperto che il debito di Lincoln è servito a finanziare i suoi studi e la sua vita, decide di indagare sull'accusa del fratello e, quando scopre che Lincoln verrà rinchiuso nel carcere di Fox River, ruba i progetti della prigione, appaltati alla società in cui lavora, ed inizia a studiare un piano. C-Note viene congedato con disonore dall'esercito in quanto intendeva denunciare le torture subite dai prigionieri iracheni. Non riuscendo a trovare un lavoro normale viene arrestato mentre guidava un camion contenente merce illegale. T-Bag conosce Susan e se ne innamora; La donna lo denuncerà alla polizia dopo aver visto una sua foto in televisione tra le persone più ricercate d'America. T-Bag, dopo aver confessato a Susan di essere cambiato grazie alla sua conoscenza, giura vendetta alla donna, andatolo a trovare in carcere. La signora Reynolds si accorda con Kellerman sul piano da attuare ed acquista una enorme proprietà in cui si rifugia con il fratello Terence, ancora vivo. Il piano di Michael procede molto rapidamente ma il ragazzo ha difficoltà a memorizzare gli infiniti passaggi sotterranei della prigione; L'inaspettato corpo tatuato di una donna che gli consegna la cena rivela a Michael l'idea di racchiudere tutte le informazioni necessarie in un enorme tatuaggio. Infine Michael, davanti allo specchio, si sistema la cravatta prima di recarsi in banca per mettere in scena la rapina per farsi incarcerare nel penitenziario di Fox River.

Sara rivela a Pope che nella bruciatura di Michael c'era un pezzetto di stoffa proveniente da una divisa delle guardie. Bellick decide di far realizzare il pavimento della stanza delle guardie da una ditta esterna; Il gruppo ha così poche ore per chiudere il passaggio appena realizzato venendo però bloccato da un'altra guardia che li sposta in un'altra ala della prigione. Pope chiede a Michael il nome della guardia coinvolta con le sue ferite ma non ricevendo da lui alcuna risposta lo manda nella cella di isolamento. A Sucre, l'unico con un passaggio secondario nella cella, spetta il compito di ricoprire il buco all'interno della sala delle guardie prima dell'arrivo dei tappezzieri. Veronica, Nick e LJ vanno a recuperare il cellulare dal cadavere di Quinn al pozzo ma il ragazzo scopre che l'uomo, prima di morire, aveva inciso sulla pietra il vero nome dell'agente dei Servizi Segreti Paul Kellerman: Owen Kravecki; Trovato il suo indirizzo, si reca, all'insaputa di Veronica e Nick, presso la sua abitazione con l'intenzione di vendicarsi venendo però arrestato dalla polizia dopo uno scambio di battute con Kellerman. Michael sembra non reggere all'isolamento e comincia a mostrare segni di instabilità mentale dopo non essere riuscito a ricordare le posizioni delle gallerie sotterranee necessarie per la fuga. Sucre sgattaiola di notte attraverso il passaggio della sua cella e riesce a chiudere il buco e rasare il nuovo pavimento ma viene intercettato dalle guardie mentre cerca di rientrare in cella; Con la scusa di aspettare dall'esterno delle mutandine della compagna, che in realtà erano delle mutandine recuperate da T-Bag da un altro carcerato, Sucre riesce semplicemente a ricevere un isolamento. Tweener comunica a Bellick che il gruppo di Scofield stava tramando qualcosa riguardante il pavimento della stanza delle guardie; Dopo un sopralluogo infruttuoso, Bellick rompe il suo legame con il giovane ragazzo abbandonandolo ai membri anziani del carcere. Dopo essersi auto procurato danni fisici, Michael viene mandato al reparto psichiatrico dove reincontra Haywire a cui rivela che il suo tatuaggio era realmente un percorso come l'uomo pensava. L'idea di Michael è farsi ridisegnare la porzione di tatuaggio persa, ma Haywire non ricorda nemmeno chi sia Michael.

La cella di Michael e Sucre rischia di essere assegnata a qualcun altro: la guardia Geary ha già imbastito un'asta tra i detenuti per guadagnare dei soldi. Per evitare che questo accada, C-Note, con la complicità di T-Bag, partecipa a una partita a poker in modo da guadagnare la somma necessaria. T-Bag scopre inoltre che Westmoreland è il famigerato D.B. Cooper. Geary, dopo aver ricevuto non solo i soldi ma anche un orologio da tasca d'oro appartenente a Westmoreland, dichiara l'asta già chiusa. I ragazzi allora decidono di vendicarsi e, con l'aiuto di Manche, riescono a far ricadere sulla guardia l'accusa di aver assalito Michael e avergli provocato la bruciatura, comportandone il licenziamento. Kellerman, dopo essere stato riconosciuto da LJ, viene scaricato dai servizi segreti che non lo ritengono ormai più utile al progetto; L'uomo rimane comunque fedele alla vicepresidente Reynolds con la quale continua a collaborare. Michael intanto è riuscito a guadagnare la fiducia di Haywire e a farsi disegnare le mappe: l'uomo però pretende di partecipare all'evasione; Inoltre, dimostrando di non avere più problemi mentali, viene riportato nella sua cella. Nick viene avvicinato da un uomo che gli riferisce di tenere sotto controllo Veronica in ogni momento. Lincoln ottiene il permesso di far visita a suo figlio LJ, ormai rinchiuso in carcere, ma mentre viene trasportato, un camion a tutta velocità si schianta contro il veicolo che porta Lincoln.

Lincoln riesce a sopravvivere all'incidente ma sopraggiunge immediatamente Kellerman che tenta di soffocarlo. All'improvviso compare però un uomo misterioso che attacca l'agente dei Servizi Segreti e porta Lincoln con sé. Al Fox River ritorna a sorpresa John Abruzzi, ripresosi dopo la grave ferita procuratagli da T-Bag e diventato profondamente religioso. Michael nel frattempo deve procurarsi necessariamente la chiave dell'infermeria ma non vuole tradire la fiducia della dottoressa Tancredi. L'uomo misterioso che ha portato al sicuro Lincoln non è altro che il padre; L'uomo racconta a quest'ultimo l'esistenza di un'azienda denominata "La Compagnia", la quale decide qualsiasi cosa riguardi la nazione e di cui anche lui faceva parte, e rivela a Lincoln che il caso Steadman è stato montato soltanto per farlo uscire allo scoperto. Tweener è costretto a subire le violenze di Avocado e, disperato, si rivolge a Michael perché lo aiuti. Nika riesce a rubare la chiave dell'infermeria ma Sarah intuisce il piano di Michael e fa cambiare la serratura della porta proprio sotto gli occhi di quest'ultimo. Kellerman riesce a localizzare Lincoln, il quale per non farsi uccidere si consegna alle guardie della prigione capitanate da Bellick, lasciando scappare il padre. Nick si scopre essere un agente di Abruzzi. Tweener, dopo aver ferito Avocado ai genitali, riceve il supporto di Michael; Tuttavia il ragazzo riferisce il tutto a Bellick in cambio di protezione da Avocado. Veronica e Nick scoprono che qualcuno di importante risiede nella abitazione al lago a Blackfoot acquistata dalla Reynolds e si preparano per raggiungerla. Bellick si reca nella stanza delle guardie e scopre il passaggio segreto sotto il pavimento.

Bellick viene colpito da Westmoreland, legato e nascosto nel buco. L'uomo, rimasto ferito nella colluttazione, avverte Michael che bisogna immediatamente evadere. Michael è costretto a coinvolgere Sara nella fuga, raccontandole tutto e chiedendole di lasciare semplicemente la porta dell'infermeria aperta; La donna, inizialmente turbata, scopre che il padre è legato alla vicepresidente Reynolds e che la stessa gli ha assicurato la sua attuale carica nel caso venga eletta presidente alle prossime elezioni facendola riflettere sul da farsi. Abruzzi ordina a Nick di portare Veronica, quale ostaggio, alla pista di atterraggio da cui si concluderà la fuga. Il gruppo scopre di avere Tweener come nuovo membro ma non tutti ne sono contenti. Intanto, nel carcere si diffonde la notizia che Bellick è irrintracciabile. Nick minaccia Veronica con una pistola, nell'incredulità della donna. Gli evasori si preparano per la fuga ma Michael viene richiamato in ufficio da Pope in quanto il Taj Mahal sta crollando; Il ragazzo aveva previsto tutto, in quanto aveva rimosso un pilastro dalla struttura, e, dopo aver confessato dispiaciutamente al direttore le sue intenzioni di evadere, lo minaccia con un coltello di far liberare Lincoln.

Per Michael, Lincoln, Sucre, C-Note, Abruzzi, T-Bag, Westmoreland, Tweener e Manche è finalmente arrivato il momento di fuggire da Fox River. Michael lega Pope e gli fa dare l'ordine di trasferire Lincoln nell'infermeria e di interrompere le ricerche di Bellick. La Vicepresidente Reynolds vede perdere la propria autorità nella "Compagnia", la quale preferisce inoltre eliminare la donna. Il gruppo percorre il percorso realizzato con tanta fatica, riuscendo anche a bloccare Bellick proprio nel momento in cui, liberatosi, stava per chiedere aiuto. Sara decide di aiutare Michael lasciando aperta la porta dell'infermeria ed è proprio qui che gli evasori vengono raggiunti da Haywire che si unisce a loro nella fuga, minacciandoli di chiamare le guardie. Nick rivela a Veronica di comportarsi in quel modo solo per salvare il padre, ma all'ultimo momento decide di lasciar andare la donna a Blackfoot, nel Montana, per trovare finalmente la verità sul caso Steadman; Di ritorno nella sua abitazione per scappare, l'uomo ed il padre vengono però eliminati dal sicario di Abruzzi. La segretaria di Pope si accorge della sua prolungata assenza e chiede aiuto alle guardie, rinvenendo il direttore nell'armadio; Viene immediatamente dato l'allarme proprio nel momento in cui Michael raggiunge il muro esterno. Gli unici a non riuscire a scappare sono Westmoreland, la cui ferita si è aggravata pericolosamente impedendogli di muoversi, e Manche, che per colpa del suo peso fa sganciare il cavo dell'elettricità utilizzato per la fuga venendo immobilizzato dagli agenti del carcere.

Mentre le guardie fermano Manche, gli altri otto dopo aver scavalcato il muro di cinta si nascondono nei pressi del Fox River in attesa di muoversi. Westmoreland invece non ce l'ha fatta ed è deceduto nell'infermeria della prigione prima di poter ricevere qualsiasi aiuto. Con una scusa, gli evasi si liberano di Haywire e salgono su un furgone lasciato da un uomo di Abruzzi per raggiungere il piccolo aeroporto. La fuga non si rivela però affatto facile: i fuggiaschi sono infatti circondati dalle guardie in tutte le direzioni e ben presto sono costretti a lasciare il furgone. T-Bag, per evitare di venire ucciso da Abruzzi, si ammanetta a Michael, rallentando però la corsa del gruppo; Abruzzi decide di utilizzare il metodo più veloce risolvere la situazione, amputandogli la mano sinistra. Al Fox River, intanto, si comincia a indagare sulla fuga e Pope capisce che Sarah li ha aiutati lasciando la porta dell'infermeria aperta. Una pattuglia si reca nell'appartamento della dottoressa ma la trova in overdose di morfina ed alcool, apparentemente morta. Delle figure oscurate discutono su come eliminare una importante persona politica facendolo sembrare una morte naturale; Inizialmente la predestinata sembrerebbe la vicepresidente Reynolds ma in realtà è il presidente in persona a morire di "cause naturali" lasciando così lo scettro proprio alla Reynolds. Michael comunica a Tweener, come già fatto in precedenza, di dover abbandonare il gruppo, a causa della sua rivelazione a Bellick della fuga, ed il ragazzo riesce a nascondersi dentro un camionetta per il trasporto cavalli, riuscendo ad attraversare il posto di blocco della polizia. Haywire scappa con una bicicletta rubata in un garage ad una bambina e con un caschetto rosso sulla testa mentre T-Bag, recuperata la sua mano amputata, scappa nei boschi molto affaticato e perdendo tanto sangue. Veronica giunge a Blackfoot e si presenta di fronte a Terrence Steadman; I due sembrano conoscersi. A causa di una soffiata, la polizia si reca nell'aeroporto e l'aereo di Abruzzi decolla poco prima l'arrivo dei ragazzi che cercano, inutilmente, in ogni modo di farsi notare gettandosi in mezzo alla pista. Ormai a Michael, Lincoln, Sucre, Abruzzi e C-Note non rimane che continuare a correre.