מייקל סקופילד נמצא במצב נואש - אחיו נידון למוות על רצח שמייקל מאמין שלא ביצע, ומייקל מבצע שוד ע"מ להיכנס לכלא ולעזור לאחיו. מתוך הכלא הוא מכין תוכנית כדי להוציא את אחיו לחופשי ולהוכיח את חפותו.

מייקל מגיע לטריטוריה של "טי-באג" כדי לקחת בורג שהוא זקוק לו לבריחה. בין האסירים השחורים ללבנים יש עימות, ומייקל צריך לבחור לאיזה צד הוא שייך. ורוניקה מקבלת קלטת של ליל הרצח ומתחילה לחקור.

מייקל עושה לסוכרה מבחן אמינות כדי לבדוק אם אפשר לשתף אותו בתכנית. אברוצי מבין שכאב לא ישכנע את מייקל לגלות לו איפה פיבנצ'י, והוא מנסה להתיידד איתו. מועד ההוצאה להורג של לינקולן מתקרב.

הייווייר מתחיל לפענח את הקעקוע של מייקל ואינו ישן, ומייקל לא יכול לחפור. ורוניקה מחליטה לייצג את לינקולן. השירות החשאי מגלה את הקשר בין מייקל ולינקולן ומחליט להעביר את מייקל לכלא אחר.

מייקל מנצל את שהותו במשרד המנהל כדי לטייל ברחבי הכלא ולמדוד זמנים. הוא מגיש עתירה למניעת העברתו לכלא אחר, אבל השירות החשאי מאיים על המנהל שיחשוף משהו אפל מעברו, והוא גורס את הבקשה.

מייקל מבין שכדי לשבור קיר שמוביל לצינור ניקוז הוא זקוק לזמן רב וסוכר מציע לכבות את מיזוג האוויר כדי לשגע את האסירים עד שיתפרעו, אך התוכנית יוצאת משליטה. האסירים במרפאה מאיימים על שרה.

מייקל זוחל דרך תעלות המיזוג ומציל את שרה. סוכרה ואברוצי מצליחים לעשות חור בקיר המוביל לצינור הניקוז. טי-באג מגלה את החפירות ורוצה להשתתף בבריחה. אסיר בשם טרק מנסה לרצוח את לינקולן.

ורוניקה וניק ניצלים מפיצוץ בדירתה. קלרמן והייל רוצחים את אמו ואביו החורג של אל-ג'יי, והוא מצליח לברוח. מייקל מנסה לשכנע את ווסטמורלנד להצטרף לבריחה. טי-באג מפליל אסיר ברצח הסוהר בוב.

מייקל מתייסר בעקבות אירוע חמור בכלא. שרה מגלה שמייקל היה בטיפול פסיכיאטרי והיא הולכת לברר פרטים על עברו. אל-ג'יי מנסה לחמוק מאנשי השירות החשאי כדי להגיע לוורוניקה.

אברוצי משכנע את מייקל להסגיר את פיבנצ'י כדי להחזיר את אברוצי למשרת ניהול מפעלי הכלא, כדי שיוכלו להמשיך לחפור. סגנית הנשיא ממנה איש חדש שיצטרף לקלרמן והייל בחקירה.

ווסטמורלנד מגלה שבתו גוססת ומבקש לבקר אותה. ניקה מבקרת את מייקל. מייקל מגלה שבזמן שיש להם לבריחה, לא יוכלו לברוח כל שבעת האסירים, וצריך להיפטר מאחד מהם.

ורוניקה מחליטה להיחשף בפני התקשורת וגם נפגשת עם הייל, שמגלה לה את פרטי הפללתו של לינקולן. קלרמן מגיע למקום המפגש ומתעמת עם הייל. הקבוצה לוחצת על מייקל לארגן בכל זאת בריחה.

הבריחה נכשלת. ההוצאה להורג בעוד 24 שעות. מייקל מבין שתקלה בכיסא החשמלי תביא לדחייה ומחליט לנסות לחבל בו. מייקל מבקש משרה שתדבר עם אביה, כדי שיבחן את המקרה של לינקולן. ניק וורוניקה מגישים ערעור.

השופט מקבל חומר אנונימי שמטיל ספק בכך שהגופה בקבר היא של סטדמן. מייקל מתכנן בריחה במסלול אחר, דרך אגף חולי הנפש. לינקולן משוכנע שראה את אביו האובד בתא הצפייה בהוצאה להורג.

פרק שחוזר 3 שנים אחורה ומאיר באור חדש את הדמויות המרכזיות: מה גרם ללינקולן להגיע לחניון, מי הלשין על סוכרה כששדד מכולת, למה סי-נוט מסתיר מאשתו את שהותו בכלא, ולמה כ"כ דחוף לטי-באג לצאת מהכלא?

הסוהרים מחליטים להפסיק את השיפוץ במועדון. החבורה צריכה לסתום את הבור לפני שיבואו אנשי השטיחים ויחשפו אותו. בכוויה של מייקל נמצאת פיסת בד ממדי סוהר, ושרה חושדת במעורבות של סוהר בפציעה...

מייקל מנסה לגרום להייווייר להיזכר במפה. הסוהר גירי מוכר את התא של מייקל לכל המרבה במחיר וסי-נוט וטי-באג משתתפים במשחק קלפים כדי לאסוף את הסכום הנדרש. לינקולן מבקש אישור לבקר את אל-ג'יי.

לינקולן מגלה מי עומד מאחורי התאונה. מייקל מנסה להשיג מפתח למרפאה בעזרת "אשתו" ניקה, שיוצרת קשר עם ד"ר טנקרדי. מייקל מגלה לטווינר מידע חשוב מאוד.

בליק מוצא את החור במועדון השומרים ומסכן את תוכנית הבריחה. מייקל מבקש משרה שתעזור לו לבצע את הבריחה והיא מגלה פרטים מפתיעים על מעורבותו של אביה בפרשה. ורוניקה וניק מאתרים את מרכז הפעילות במונטנה.

הבריחה מתחילה לצאת לפועל. שרה מתלבטת אם להשאיר את המרפאה פתוחה, והחבורה מתכננת לעבור דרך כבל שנמתח אל החומה, והחוצה. ניק שוקל מה לעשות עם ורוניקה. סגנית הנשיא מגלה של-"חברה" יש תוכניות לגביה.

פרק סיום העונה. הבריחה מחוץ לכלא, מתחילה. פופ מארגן צוות שדולק בעקבות הבורחים. הפתעה בלתי צפוייה מאיימת על שלמות החבורה. "החברה" מנסה לאלץ את סגנית הנשיא לפרוש מהמירוץ לנשיאות, תוך איום על חייה.