마이클은 부통령의 남동생을 죽인 혐의로 사형 선고를 받은 형, 링컨 버로우스를 탈옥시키기 위해 고의로 범죄를 저지르고 감옥에 들어간다. 탈옥을 위한 치밀한 계획을 준비한 채 감옥에 들어간 마이클. 그는 강제 노역장에서 링컨을 만나 계획을 설명하고 차근차근 작전을 진행시키기 시작한다.

탈옥을 위한 준비를 하나씩 해 나가는 마이클. 탈옥에 필요한 나사를 구하기 위해 벤치의 나사를 빼려고 한다. 그러나 이 일로 티백 일행과 갈등이 생기고 나사도 빼앗긴다. 한편 티백 일행과 흑인들 사이에는 싸움이 벌어지고, 소동 중에 마이클이 나사를 되찾긴 하지만 티백의 원한을 사게 된다.

감방에서부터 탈출 통로를 파야 하는 마이클은 감방 동료인 수크레가 믿을 만한 동료인지 시험을 한다. 한편 베로니카는 링컨 사건의 배후를 알고 있는 레티샤를 설득해 증언을 들으려고 한다. 하지만 레티샤는 진술 도중에 납치되고 마이클은 감방 동료가 바뀌면서 또 한번 위기를 만난다.

새로운 감방 동료가 된 분열증 환자, 헤이와이어는 마이클의 몸에 새겨진 문신에 대해 의심을 갖는다. 자해를 해서 헤이와이어를 내쫓은 마이클은 다시 수크레와 감방 동료가 되고 본격적으로 감방 벽을 뚫기 시작한다. 한편 비밀정보국의 켈러만 요원은 링컨과 마이클이 형제 관계임을 알아낸다.

비밀정보국의 켈러만과 헤일 요원은 마이클을 다른 교도소로 이송시키기 위해 교도소장을 찾아가 협박하고 결국 마이클은 이송될 위기에 처한다. 한편 베로니카와 닉은 증거 테이프가 조작됐다는 사실을 알아내고 증거 테이프의 원본을 찾으러 간다.

마이클은 옛 하수도의 배수관으로 통하는 벽을 뚫으려 하지만 규칙적인 점호 때문에 쉽지가 않다. 결국 마이클과 수크레는 간수들의 폭동을 유도해 그 틈에 벽을 뚫으려 하지만 폭동의 규모가 생각보다 커지면서 예기치 않은 문제들이 발생하게 된다.

베로니카와 닉은 링컨 버로우스를 허위 신고한 자를 추적하기 위해 워싱턴까지 찾아가지만 발신지가 공중 전화였음을 알게 된다. 한편 마이클은 폭동에서 새라를 구하기 위해 천장을 기어가 B동 병실까지 간다. 결국 새라를 구출해 내는데 성공하지만 죄수들과 저격수들의 표적이 된다.

마이클 일행은 탈출을 위해 창고 지하에 진입로를 팔 계획을 짜지만 창고가 교도관 휴게실로 바뀌었다는 사실에 난감해 한다. 게다가 탈옥 계획을 알아낸 악랄한 티백이 마이클 일행을 위협한다. 한편 링컨에게 누명을 씌운 음모의 배후에 있던 인물의 정체가 마침내 드러나게 된다.

티백의 새 노리개가 된 세스가 마이클에게 도움을 청하지만, 티백의 협박에 마이클은 세스를 외면한다. 팔조네가 상납금을 끊자 벨릭은 교도소 사업권을 유지하려면 돈을 빨리 채워 넣으라고 아브루찌를 압박한다. 한편 새로운 죄수인 트위너는 백인과 흑인 양쪽 모두에게 왕따를 당하는 외톨이 신세가 된다.

배우자 특별 면회에 찾아온 니카로부터 신용카드 한 장을 건네받은 마이클은 그 카드를 이용해 수감자들의 소지품을 보관한 창고에 들어가 자신의 소지품을 확인한다. 그런데 꼭 필요한 시계가 사라지고 없다. 마이클은 트위너에게 부탁해서 간수 기어리가 차고 있는 자신의 시계를 훔치게 한다.

마이클의 탈옥 계획에 변수가 생기면서 인원이 너무 많아진 탓에 7명 중 1명은 빠져야 한다는 결론에 이르게 된다. 거의 모두가 티백을 낙오자로 점찍어 둔 상태. 하지만 티백은 교도소 밖에 있는 사촌에게 모든 사실을 털어놓고 자신에게 무슨 일이 생기면 교도소장에게 다 고발해 버리라고 당부한다.

형 집행 36시간을 남겨둔 링컨이 격리실에 수용되고 아브루찌가 후송되자 마이클은 탈옥 계획을 보류하자고 하지만, 티백과 씨노트, 찰스는 그대로 강행하자고 주장한다. 마이클은 탈옥을 감행하기로 하고 링컨에게 십자가 목걸이에 약을 숨겨 보낸다. 베로니카는 방송사와 인터뷰를 강행한다.

마이클과 일행은 탈옥에 실패하자 감방으로 돌아오고 베로니카와 닉은 항소할수 있는 기회를 얻는다. 새라는 주지사인 아버지에게 버로우스의 사건을 재검토해 줄 것을 부탁한다. 한편 마이클은 전기의자에 문제를 일으켜서 사형 집행일을 연기할 계획을 세우지만 벨릭의 방해로 실패하고 만다.

링컨의 사형 집행이 갑자기 중지되는 상황이 발생하게 된다. 익명의 제보자가 무덤에 묻힌 사람이 스테드먼이 아니라는 증거를 담당 판사에게 보냈기 때문이었다. 담당 판사는 링컨의 사형 집행을 2주 미루기로 하고, 마이클은 새로운 탈옥 계획을 짠다. 링컨은 사형 집행 중 참관실에 들어온 아버지를 보게 된다.

폭스 리버로 오기 3년 전, 마이클은 건축 설계자로서 나름 성공한 삶을 살고 있었다. 그런 그에겐 방탕한 삶을 청산하지 못하고 빚만 산더미인 형 링컨이 한심하게만 보인다. 어느 날 링컨에게 불어난 빚을 갚아 주겠다며 살인 청부가 들어오고, 새 인생을 살고 싶었던 링컨은 타깃을 죽이기 위해 주차장으로 들어간다.

마이클을 화상 때문에 없어진 지도의 일부를 기억해 내려고 애쓰지만 어려움을 겪고, 새라는 소장에게 마이클의 등의 화상에서 교도관 제복의 천조각을 발견했다고 말한다. 소장은 마이클을 불러 추궁하지만, 마이클이 대답하지 않자 독방으로 보낸다. 수크레는 마이클 대신 휴게실의 구멍을 막는 일을 맡게 된다.

정신 병동에서 만난 헤이와이어는 마이클을 기억하지 못한다. 마이클은 헤이와이어가 약을 먹자 억지로 약을 토하게 만든다. 드디어 마이클과 문신을 기억하는 헤이와이어. 하지만 그 기억뿐 아니라 마이클이 자신을 모함했던 것까지 떠올리고 마이클에게 자신도 데려가라고 협박한다.

LJ를 만나러 가던 링컨은 한적한 길에서 교통사고를 당한다. 이는 켈러맨이 링컨을 제거하기 위해 꾸민 사고로, 켈러맨이 링컨의 목을 조르기 시작한 순간 한 남성이 나타나 켈러맨을 쓰러뜨리고 링컨을 데려간다. 정신을 차린 링컨은 자신을 구해 준 사람이 바로 아버지였음을 알고 경악한다.

벨릭이 휴게실의 구멍을 발견한 걸 본 찰스는 그를 공격해 지하에 숨겨 둔다. 마이클은 벨릭이 실종된 것이 알려지기 전까지 모든 준비를 마쳐 저녁 자유 시간에 그의 방을 통해 빠져나가기로 한다. 마이클은 몇 시간 만에 의무실 열쇠와 격리 수용돼 있는 링컨을 데리고 나올 방법을 고안해 내야 한다.

새라는 마이클을 위해 의무실 문을 열어 둘 것인지 갈등하고 베로니카는 단서를 찾아 떠나려는 순간 닉이 아버지를 위해 자신을 배신한 것을 알게 된다. 하지만 닉은 마음을 바꿔 베로니카를 풀어주고 아버지와 함께 떠나기로 결심한다. 마이클 일행은 계획대로 탈옥을 감행한다.

교도소를 빠져나와 근처 덤불에 숨어 있던 마이클과 죄수들은 수색대들이 교도소를 떠난 뒤 움직이기 시작한다. 헤이와이어를 따돌린 나머지 죄수들은 아브루찌의 부하가 밴에 올라탄다. 존은 차에서 티백을 죽일 계획이었지만 낌새를 눈치챈 티백은 마이클과 자신의 손에 수갑을 채운다.