Cartmanin nielurisaleikkauksessa sattuu virhe, ja hän saa verensiirrossa hiv-positiivista verta. Kyle ei voi olla näkemättä tilanteen ironisuutta, ja hänen asenteensa saa Cartmanin lähtemään kostoretkelle.

Britney Spears lomailee South Parkissa, ja pojat juonivat tiensä ottamaan hänestä valokuvaa. Spearsin epätoivoisen ratkaisun jälkeen Kyle ja Stan päättävät auttaa häntä pakenemaan julkisuudelta.

South Parkissa leviää huhu, jonka mukaan koululaiset käyttävät uroskissan virtsaa huumeena. Kissat julistetaan kaupungissa laittomiksi, ja Cartman alkaa piilotella niitä viranomaisilta. Kenny puolestaan löytää virtsan avulla tien toiseen universumiin.

Kanada saa tarpeekseen syrjinnästä, ja koko maa ryhtyy lakkoon vaatien lisää rahaa. Pojat tajuavat, että lakko merkitsee Terrance ja Phillip -sarjan loppumista, ja yrittävät kerätä Kanadalle rahaa nettivideon avulla.

Opettaja Garrison katuu sukupuolenvaihdosleikkaustaan ja tilaa biotekniikkayhtiöltä itselleen hiiren selässä kasvatetun peniksen. Samaan aikaan Cartman pääsee toteuttamaan opettajan kutsumustaan.

Ylikäytön seurauksena internet loppuu koko USA:sta. Stan lähtee perheineen Kaliforniaan, koska huhut kertovat siellä vielä olevan niin paljon internetiä, että sitä riittää kaikille.

Pojat ovat luokkaretkellä uudisraivaaja-ajan kylässä, kun väkivaltaiset rikolliset ottavat koko luokan panttivangiksi. Asiaa mutkistaa se, että uudisraivaajakylän työntekijät tuntuvat elävän pysyvästi vuotta 1864.

Cartman näkee painajaisia kiinalaisten maailmanvalloituksesta ja päättää estää sen omin käsin. Samaan aikaan muut pojat yrittävät toipua traumaattisesta kokemuksesta.

Wendy polttaa päreensä Cartmanille, joka pilkkaa hänen rintasyövän vakavuudesta kertovaa esitelmäänsä. Asia päätetään ratkaista tappelulla koulun pihalla.

Pojat keksivät ansaita rahaa tekeytymällä perulaiseksi panhuiluyhtyeeksi. Pahaksi onneksi Yhdysvaltain turvallisuusviraston johtaja näkee panhuiluyhtyeet uhkana, ja pojat pidätetään ja viedään muiden panhuiluyhtyeiden mukana internointileirille.

Barack Obama on juuri valittu presidentiksi, ja South Park juhlii. Samaan aikaan Washingtonissa käynnistyy suunnitelma, jota on hiottu jo kymmenen vuotta.

High School Musical -innostus on vallannut South Parkin ala-asteen. Stan on mustasukkainen Wendystä lahjakkaalle Bridonille ja yrittää saada tämän luopumaan laulamisesta ja tanssimisesta. Bridonin ankara isä on kuitenkin asiasta toista mieltä.

Kun South Parkin nuoret innostuvat vampyyreista, koulun goottijengi tuntee olonsa uhatuksi ja ryhtyy vastatoimiin.