民国初年，中医世家后人潘俊年纪轻轻却善用虫类药，精通虫草药理，在北周城经营一家虫草堂药铺，打理百草园中的百种草药。因为医术高超，所以在邻里间享誉盛名。潘俊刀子嘴豆腐心，看病救人不收诊金，却要病号购买自己伪造的“水系族徽”。因为数年前，潘俊的父亲神医潘颖轩因为寻找宝藏离奇失踪，他留下凑齐金木水火土五族秘宝就能找到宝藏的线索抛下幼年潘俊而去，水系族徽是五族水系的标志，潘俊希望凭此标志能重新找到父亲。谁知水系族徽的真正主人时淼淼也来到此地，她是水系家族的继承人，却在日本黑帮亚兴会的阵营内，她被水系族徽吸引到虫草堂，和潘俊一见如故。可时淼淼的目的是杀光四大家族，为自己母亲复仇。

得知潘俊中蛊却不死的时淼淼惊奇不已，更加怀疑潘俊是木系家族后人的身份，于是监控潘俊的一举一动，等待时机报仇。时淼淼见到潘俊救治病人不遗余力，逐渐认为潘俊不是一个用水系族徽坑蒙拐骗的坏人，她犹豫之际，却发现潘俊所用的祖传针灸，她一眼认出那是木系家族的标志祖传青丝，而青丝正是杀死她母亲的凶器，淼淼最终没有揭开潘俊身上的蛊，负气离去，火系长老欧阳雷火入城的消息也被淼淼所在的亚兴会监控。

淼淼又一次见到潘俊为了治疗鼠疫亲自施针试药，却被南方地鳖虫给困住，无法救人，生在南方又豢养毒虫的水系家族，淼淼有这一味药，她同意给潘俊去找毒虫，治疗鼠疫。潘俊惊喜的得到淼淼送来的地鳖虫，完成了配药。水系淼淼，木系潘俊，火系欧阳燕云一起去隔离区用药方暂时救活了奄奄一息的春香，春香说出了最早导致鼠疫的传染源是来到城镇上的亚兴会黑帮，他们死后的尸体被车夫运走暴尸荒野。

燕云请潘俊去给自己弟弟看病，被欧阳雷火识别出潘俊是木系后人的身份，功夫高强的雷火怀疑是潘俊下毒毒害燕鹰，雷火要杀死潘俊，潘俊命悬一线。关键时刻，老管家潘璞说出潘俊是五大家族之首潘颖轩的儿子，燕鹰也被潘俊救醒，火系雷火尊敬潘颖轩为人，决定重新调查挑拨木系火系自相残杀的凶手。

潘俊和燕云都对父辈的婚约充满好奇，欧阳雷火讲述了二人父亲的往事。潘颖轩和欧阳烟雷两人一直不相信当年五大家族寻宝是自相残杀，他们认为是宝藏山体附近的自然环境特殊导致，所以传入了五大家族的禁地，被逐出虫族，为了让欧阳家保护年幼的潘俊，潘颖轩和燕云签订了婚约。知道父辈故事的潘俊更加希望知道自己父亲的下落，认准父亲的失踪和宝藏一定有直接关系，他准备凑齐五大家族重启寻宝之旅，潘俊开始劝说同样父母失踪的燕云，为师父下落忧心忡忡的子午一起找到五大家族守护的宝藏，但是现在五大家族没有水系的下落，潘俊的计划只能搁置。

潘俊一行人按照方儒德的要求来到火车站仓库来交换水系秘宝，发现这文物博览会根本一场阴谋，时淼淼等待潘俊，燕云，燕鹰，子午全部聚齐后带着亚兴会杀手把大家全部围攻，时淼淼承认，自己把五族后人引来，就是为了手刃潘俊一行人，是为了给亡母复仇。混战之中，子午把燕云救走，但潘俊却落入淼淼手中，火车站外，欧阳雷火带着潘璞和燕鹰也在亚兴会杀手围攻下负伤逃亡，本来也要加入寻宝的金顺看到时机不对，落荒而逃。

公馆中，潘俊和淼淼的感情愈发暧昧，时淼淼复仇的决心日益瓦解，她也逐渐希望调查清楚当年真相，但松井尚元彻底把潘俊当做了必须除去的眼中钉，只是为了淼淼所说的得到土系和火系秘宝，不得不留着潘俊的性命。

燕云和子午得知水系灭门真相后，同意和时淼淼交换潘俊。交换人质当夜，燕云子午给淼淼道歉，恳请她的原谅，淼淼认识到潘俊一行人的善良，于是冒险放走了潘俊一行人。在潘俊的打动下，时淼淼决定离开雅信会，和潘俊、燕云、子午一起逃亡。淼淼复仇失败，又没得到秘宝，松井尚元步步紧逼，要将潘俊一行一网打尽。雅信会制药厂的代表罗秀赶来，他告知松井不许伤害到子午，因为子午是打开虫族宝藏重要的实验体，北周城鼠疫爆发也是因为亚兴制药做实验导致的病毒泄露导致了传染病。雅信会的目的就是得到虫族宝藏。

欧阳雷火、金无意、潘璞三个老前辈为了保护五大家族下一代的安全，他们把潘俊一行人送入地下枯井躲避后，和雅信会杀手展开了生死对决，最终老前辈们炸毁集芳坞，和雅信会杀手同归于尽。潘俊等人却发现枯井下方就是历代金系家族的试炼之地，段小娥深的爷爷的真传，带领潘俊等人渡过了其中艰难险阻的机关。还看到了地宫中对于虫族宝藏的预言，预言虫族宝藏将在最近一年内开启。雅信会杀手马上要涌入地下抓捕潘俊，但金素梅却以破坏祖宗墓室的奇怪名义终止了手下的抓捕，她心心念念都在担心燕云姐弟的身份和安全。

燕云，燕鹰发现了子午的宠物蜘蛛神农，找到了子午和金素梅所在的恒丰宾馆，但金素梅的手下已经把子午羁押，姐弟二人没有发现这位金老板的任何异常。数九寒天，而金素梅装作大善人和他们偶遇，带他们住进豪华的恒丰宾馆，此后潘俊探查出金素梅是亚兴会制药厂股东身份，准备潜伏在她身边静观其变，一者要找到子午，二者要找到河洛石下落。潘俊淼淼负责寻找河洛石，他们二人在薛氏铸造之地打探金顺消息，二人的行踪被世代守护河洛石的薛家人掌控，而金顺忽然现身，让潘俊淼淼得到他的行踪。燕云姐弟则希望跟踪金素梅得到子午的下落，二人却没想到金素梅对他们热情招待，嘘寒问暖，去外贸商行帮姐弟购买过冬的冬衣。

潘俊几人全部被金顺引入了薛家的领地千虫祭坛，而潘俊对于丰臣俊的阴谋还一无所知。千虫祭坛是虫族世代祭祀之地，潘俊等人在路上发现此处山势巍峨，还留下了许多虫族先人打斗后的战争痕迹。燕鹰决定下山向金老板求助，留在山上的潘俊一行人逐渐走向了群山深处。误入薛氏领地的潘俊果然让薛氏的祭祀薛子风派人跟踪。求援的燕鹰却得到了惊人的线索，金素梅在二十年前和自己所在的五大家族有深刻的仇恨，金素梅流亡海外，回来就是借助亚兴会的势力来复仇五族，而且，金素梅是燕云和燕鹰两人的生母。燕鹰金素梅母子在这种情况下相遇，因为此前亚兴会对五族的赶尽杀绝，燕鹰无法面对自己的母亲。

潘俊一行人在群山之中，找到了河洛石的藏匿之地，刚要得到河洛石之际，薛子风代表薛家人捍卫河洛石，要杀死闯入祭坛的潘俊。此时，金素梅在燕鹰求助下，让自己的心腹干将罗秀稳住薛家人，帮助潘俊一行人在战乱中逃生。丰臣俊和自己的合伙人金素梅汇合，丰臣俊此时急切要打开虫族宝藏，对细菌实验的热情达到极致，毫不顾忌燕鹰兄妹的安慰，这令金素梅对他开始心生嫌隙。大难不死的潘俊一行人重回恒丰宾馆，心事重重的燕鹰无法面对自己的同伴，他没办法告诉大家自己是雅信会盗宝者金老板的儿子。潘俊等人探索出薛氏一族的真正身份，他们也是虫族分支，薛子风是他们的首领，隐藏森林里，多年保护河洛石，而阴阳道一直要用河洛石打开宝藏。

潘俊发现薛家小姐薛晴的病状非常奇怪，呼吸正常，面色红润却就是昏迷不醒，身体周围还散发出奇怪的香味，潘俊仔细观察周围陈设，发现地植物全部枯萎，小姐不是生病，而是意外被人投毒，这是一种少见的寄生虫，让薛晴一直昏迷不醒。潘俊利用自己的医术，找到病灶，薛晴的病情有了起色。谁知金顺趁机把河洛石盗走，薛家失守，丰臣俊和金素梅得到河洛石，丰臣俊却不履行盗来河洛石就为金顺解蛊的承诺。

薛晴的出现说出了当年薛家和阴阳道的恩怨，当年阴阳道绑架了薛家的族人和薛晴的爱人薛子墨，薛晴主张把河洛石给阴阳道先救回族人，但薛子风认为，如果河洛石给了丰臣俊，虫族宝藏一打开，死伤无数，坚决不能交换，两人争执不休，薛子风为了恪守族规，出手给薛晴下毒，然后抗衡阴阳道多年，薛晴一直埋怨是薛子风害死了自己的爱人，薛晴假意把薛子风处以极刑，实则把他逐出薛家。潘俊则和薛晴达成盟约先找回被金顺盗走的河洛石。燕鹰装作接近母亲金素梅，他在制药厂四处打探子午下落，金顺恰好闯入制药厂落入丰臣俊手中，淼淼为了保护女工，也被丰臣俊所抓。

潘俊，燕云，小娥，狱中金顺虫族齐心，决定假造秘宝铤而走险，救出淼淼。没想到丰臣俊发现秘宝是假，计划中断，薛家少主薛晴用河洛石和自己保住了潘俊一行的生命。混乱中，金顺战死，丰臣俊的心腹用暗器把燕鹰打成重伤，痛心疾首的金素梅不顾一切的要救回儿子的生命。虫族的节日千虫祭祀在即，阴阳道首领丰臣俊决定取而代之薛家，主持祭祀。而重伤的燕鹰性命垂危，精通医术的丰臣俊表面上救燕鹰，实际上给他用了容易上瘾的吗啡，金素梅见到儿子陷入痛苦，金素梅激动之余，小娥得知了燕鹰和金素梅的母子关系。

但在潘俊领导下，五族后人前去雅信会制药，要把陷入痛苦的燕鹰救回，金素梅看到潘俊一行人不畏惧死亡，面对燕云对自己的误解和质问，她同意让燕鹰回归到好友兄弟的身边，燕鹰最终戒掉毒瘾从鬼门关走了回来。潘俊为首五族后人联和薛子风，众人要详细计划要把薛家的少主薛晴救回。大家知道，祭祀当日，丰臣俊为首的阴阳道一定会对千虫祭坛严防死守，另一方面，子午的安危也让人焦急。而薛家老宗主薛贵的病情在潘俊的帮助下逐渐稳定，时淼淼知道薛贵曾经参加过二十四年前的寻宝，她恳求老宗主告知自己母亲过世的真相。

潘俊计划兵分两路，自己和淼淼带领薛家众人赴约丰臣俊，他要趁机去千虫祭坛救回少主薛晴，同时，在很危险的情况下，河洛石也必须取回。而燕云，燕鹰，小娥三人要趁着丰臣俊倾巢而出的机会，把子午从丰臣俊的狱中救出，狱中还关押着许多被丰臣俊抓去的女工，这些女工和子午一样，被丰臣俊用来做实验，试图能找到一个人能穿过虫族宝藏外的瘴气，打开虫族宝藏。千虫祭祀上，潘俊和丰臣俊生死对决，薛家人和人丰臣俊的手下都伤亡惨重，在薛晴危亡之际，没想到潘俊趁机用多味中药唤醒了潜藏在冰虫，丰臣俊遭受了冰虫的攻击，潘俊趁乱得到河洛石，但是薛子风为了拯救族人壮烈而死。

潘俊一行人及时赶到，释放出急剧降温的液氮，将丰臣俊彻底冰冻在实验室内，使得细菌灭活，彻底解除了沈城的危机。潘俊一行人决定前往巴颂城，前往父辈们曾经到达的巴门山宝藏中，他们距离虫族宝藏的秘密越来越近。金素梅也要前去巴颂，她的目的是找火系家族的大家长欧阳雷云复仇。金素梅是前清贵族，和燕云燕鹰的父亲相爱，背叛家族，为了虫族寻宝，把家中河洛石献出，但是以燕云爷爷欧阳雷云，潘俊父亲潘颖轩为首的五大家族寻宝失败，自相残杀，却把这罪责归结在金素梅故意献出假的河洛石上，导致金素梅和燕云燕鹰母子分离。

众人途径镇上，没想到，军阀万朝宗的儿子万虎山，将要来巴颂城走马上任，他纨绔风流，挥金如土，意在宝藏。万虎山装作迅速被燕云的美貌与身份吸引，对燕云穷追不舍，更是知道潘俊的一行人的身份，他要不惜代价得到虫族五大家族的秘宝。在逃窜中，淼淼为了保护大家而负伤。潘俊几人混上一辆货车，车主人斯文唠叨，一副知识分子打扮，名字叫乔治，是英国归来的昆虫学者，带着科考团赴巴颂城考察。深山中的猎户把从巴颂原始森林中收集来的泥土、河水、昆虫样本交给乔治，对方给了他很高的报酬，还有从国外带来的细粮、罐头。

在逃窜中，淼淼为了保护大家而负伤。潘俊等人藏在车厢里，听猎手抱怨大旱之年，土地干涸，此地收成不好，欧阳老爷也不是善类，赈灾的大米让他们家换成了麸糠。燕云要问清楚给爷爷正名。众人好奇为什么会有这么多昆虫样本，还和平常见到的不一样。燕云检查货仓，发现里面除了文物珠宝、珍贵标本外，还有一本《百年虫史》的手稿，里面详细记载着欧阳家和五大家族的资料，燕云怀疑英国人也是冲着虫族宝藏来的，对他们产生了戒心。万虎山自知巴颂危险，要挟燕云留在身边，逼迫潘俊为了保证自己和红颜知己狄丽莎的安全，让潘俊成为万虎山的替身，要淼淼扮演狄丽莎。

在森林中的万虎山和燕云没想到这里地形复杂，瘴气弥漫，连燕云都不知道如何走出去，奇怪的是乔治竟然精通地形，带领大家逃过了追踪。潘俊只得继续冒充万虎山了解了巴颂百姓的疾苦。潘俊、淼淼得知：土司木东垄断了米面的供给，如果这些年没有高先生给发放的低价米，很多穷苦百姓根本活不到今天。伐木工的家属们也来告状，称半个月前，村子里二十多口壮劳力去给商会下属的木材厂帮工，至今还没有回来，一切线索指向欧阳雷云。

不远处，燕鹰也途经森林外围，金素梅，心腹罗秀，段小娥一行人也重回巴颂，所有人都将要前去参加火系家族族长欧阳雷云的七十寿宴。巴颂城中，欧阳雷云生日当天，欧阳公馆张灯结彩，是虫族最盛大的节日。雷云对外宣布欧阳燕云为火系继承人，从今往后自己将要金盆洗手，再也不过问虫族的事情。寿宴之上，五大家族后人到齐后，金素梅罗秀也率领所有手下死士来找欧阳雷云复仇，燕云保护爷爷，燕鹰则要护着母亲。

眼看虫族就要再一次兵戎相见，血流成河了，子午为了保护燕云被乱枪击中。金素梅质问云雷，当初自己下嫁烟雷，自己的父亲交出河洛石之一，和虫族一起走进巴门山宝藏，当年虫族在森林中遭遇怪事连连，淼淼的母亲疯魔杀人虫族的族人被引入歧路，死伤惨重。事后，所有人都把帐算到金素梅头上，欧阳雷云一怒之下，把刚生下燕鹰的金素梅赶出家门，还用千虫嗜骨之毒惩罚她，金素梅无家可归，最终流亡日本。潘俊和淼淼则说出了事情真相，造成当年虫族惨剧的并不是金素梅，而是薛老宗主不愿意虫族宝藏落入他人之手，而交出的石头是假，二十四年，金素梅终于沉冤得雪。

潘颖轩从巴颂火车站下车，一进站就被刺客盯上，在潘俊的安排下，段小娥拦住了带枪的刺客。燕云，淼淼开车到来，提醒潘颖轩有危险，迅速带他离开。为了安全起见，她临时改变主意，决定和潘颖轩换车，来一招偷天换日，车中的燕云一路狂奔把刺客开，成功救下潘俊的父亲，万家军暗杀失败。 时隔多年，潘俊终于和自己的父亲潘颖轩团聚。

金素梅病入膏肓，万朝宗派刺客要了结她的性命，好在被潘俊一行人及时发现，金素梅在去世前，她不希望孩子被仇恨所累，希望他们能够守护虫族宝藏，不能让万朝宗的狼子野心得逞。当燕云，潘俊一行人赶到的时候，金素梅已经过世，她死前，是丈夫欧阳烟雷陪伴她走完了人生最后的时光。

婚礼之上，潘俊为首的虫族人做好了釜底抽薪的打算，他们借助燕云声势浩大的婚礼，开始剿灭万家军的势力，原本部署精密的计划将要达成，忽然欧阳燕鹰一反常态。他举起枪口对准了自己的爷爷欧阳雷云，他将母亲金素梅的过世归咎于爷爷身上，认准了爷爷从小对自己不公，剥夺了他拥有完整家庭的权利，自己的悲剧，母亲的悲剧，虫族的残杀都是爷爷所为，他疯狂的对着欧阳雷云开枪，给母亲复仇，欧阳雷云当场身亡。

潘俊在好兄弟子午过世后悲伤过度，无法在燕鹰背叛，子午离开的绝望中挣脱，郁郁寡欢。但父亲潘颖轩告知潘俊，子午过世后，万家军为了寻找百毒不侵的人草师，日复一日抓捕无辜的巴颂百姓去闯虫族宝藏，但都死于宝藏内樟木桥上的毒虫攻击，如果虫族不阻止万家，宝藏落入万家之手后，天下将要民不聊生。 潘俊痛定思痛，在淼淼的陪同下闯入了练就人草师的子虚槐安洞。

燕云恨弟弟入骨，本以为他杀死爷爷是虫族的罪人，但没想到，这是爷爷和燕鹰的一个计划。燕鹰假意叛变，他忍辱负重，利用爷爷的过世，掌握了西南地区的军权，重新振兴火系，在万家军队潘俊赶尽杀绝的时刻，让潘俊逃出生天。潘俊、淼淼、在万虎山逼迫下走进巴门山虫族宝藏之地，指南针、手表再次失灵，周围有很多罕见动物的骸骨，险象环生。

潘俊作为人草师，成功渡过了障目桥。寄生在动物骨骼中的毒虫来袭，万虎山手下伤亡惨重，众人终于走进了虫族宝藏，数不尽的金银珠宝让万虎山疯魔，他要杀死淼淼潘俊得到宝藏，但最后一刻，淼淼为了保护潘俊，和万虎山同归于尽，唯一给潘俊留下了一束桃花枝。若干年后，老年潘俊已经成为一代名医，桃李天下。休息之际，他又拿着水壶去给枯萎的桃花枝浇水了，他手底下的小护士很奇怪，议论都这么多年了，潘俊医生为什么一定要给一根枯木浇水。