В подземной деревне Дзиха, под постоянной опасностью перед землетрясениями, живут Симон и Камина. После дерзкой попытки побега на поверхность они становятся свидетелями того, как огромный ганмен проламывает купол деревни. Ганмен пришёл с поверхности, а за ним и его преследовательница, девушка из соседней деревни Ёко. С помощью ключа-бура и мини-ганмена, наречённого Каминой «Лаганном», троица побеждает вторгнувшегося в деревню ганмена и выбираются на поверхность.

Симон и Камина с Лаганном попадают в родную деревню Ёко, Ритону. Герои оказываются втянуты в войну, которые ведут живущие на поверхности люди и таинственные зверолюди. В бою с ними Камина захватывает ганмена одного из противников и нарекает «Гурреном».

После последнего сражения Симон, Камина и Ёко отправляются пополнять припасы. Однако они сталкиваются с необычайно сильным ганменом и его пилотом Виралом. Для победы над ним герои слили свои ганмены, образовав новый ганмен — Гуррен-Лаганн.

Гуррен-Дан отправляется в путь, чтобы уничтожить базу зверолюдей. В пути они сталкиваются с эксцентричным Чёрным братством и проблемами отсутствия еды.

В дороге Гуррен-Дан попадает в странную деревню, где ганменов почитают как «лиц божьих». Покидая деревню, они берут с собой помощника старейшины Росиу и двух сирот, Гими и Дари.

С новыми спутниками, взятыми после посещения деревни, Гуррен-Дан прибывает к месту, где должна быть база зверолюдей. Однако ничего похожего на базу герои не находят.

На помощь ганмену Энкиту и его пилоту Виралу приходит помощь в виде мобильной крепости Мега-Ганзен и его командира, Тимируфа, одного из генералов Великой четвёрки таинственного Спирального короля. Несмотря на разногласия с остальными членами Гуррен-Даном, Камина рвётся в бой.

После временной победы состав Гуррен-Дана пополнился новыми союзниками, после чего название команды меняется на Мега-Гуррен-Дан. Камина решает захватить с помощью Лаганна линкор зверолюдей — Мега-Ганзен. Однако на душе у Симона не всё так гладко. В ходе продолжительного сражения Мега-Ганзен был захвачен, однако ценой победы стала смерть Камины.

Теперь Гуррен-Дан имеет в своём распоряжении мобильную крепость Мега-Гуррен (бывший Мега-Ганзен), но смерть Камины подрывает дух Симона. В битвах он с яростью пытается заглушить свою боль. После битвы, в которой Лаганн внезапно перестал его слушаться, Симон находит себя в странном ущелье. Он видит, как с обрыва какой-то ганмен выкидывает ящик. Открыв его тем же ключом, которым заводится Лаганн, он обнаруживает в нём девушку. Она представляется как Ния. Однако их разговор прерывает ганмен.

Ния временно изгоняет ещё одного из генералов Великой Четвёрки Спирального Короля, Адине. Китан принимает безуспешную попытку допросить Нию. Ния узнаёт о значении Камины для Симона и глубине его душевной раны. Она пытается помочь ему, но лишь вызывает неприязнь со стороны Ёко. Однако Адине возвращается, чтобы закончить дело. Она говорит, что Спиральный король отрёкся от Нии.

Team Dai-Gurren falls into a trap set by the third member of the Four Divine Generals, Guame. The Team is taken captive and stored underground to await execution. While digging an escape path, Simon finally understands Kamina's last words to him and after having a discussion with Guame, Nia finds out the reason why she was thrown away.

На пути Мега-Гуррена в Теппелин, столицу зверолюдей, встаёт океан, который приходится пересечь. В то время как Лиирон модифицирует крепость для перемещения по воде, остальной Мега-Гуррен-Дан отдыхает на пляже. У Ёко растёт неприязнь к Нии, так как она перетянула всё мужское внимание на себя. После всех приготовлений команда наконец пускается в плавание. Но в море Адине и Виралом приготовлена засада.

Пытаясь внести свой вклад, Ния становится поваром. Мега-Гуррен-Дан не успевает даже прикоснуться к её еде, как на Мега-Гуррен на своём летающем линкоре нападает генерал Великой четвёрки Цитомандра. Симон и Ёко, которая заменила заболевшего по неизвестной причине Росиу, на Гуррен-Лаганне идут в контратаку.

Мега-Гуррен-Дан достиг окрестностей Теппелина. Чтобы продолжить свой путь, команде необходимо сокрушить объединённые силы генералов Спирального короля Гуама и Цитомандры.

После падения последнего генерала Теппелин стал рушиться. Однако он лишь показал свою настоящую форму — гигантского ганмена. Симон и Ния всеми силами пытаются пробиться непосредственно к Спиральному королю.

Серия представляет собой обобщение последних 15 серий.

В течение следующих семи лет новое общество растёт и процветает под руководством нового правительства — людей, стоявших у истоков Мега-Гуррен-Дана. Но мирной жизни приходит конец, когда зловещее пророчество Лоргенома начинает исполняться.

Чтобы успокоить бунтующую толпу, Росиу прибегает к крайним мерам. Симон лишён должности и направлен под суд. Как раз в момент оглашения приговора, смертной казни, антиспиральщики нападают и уничтожают Ритону, после чего выдвигаются в направлении Каминограда. Симон просит дать ему Гуррен-Лаганн для сражения с ними. Росиу соглашается только если Гуррен-Лаганн будет заминирован, чтобы Симон не смог сбежать или прибегнуть к геройской смерти.

Симон, в ожидании исполнения приговора, переведён в тюрьму, где сталкивается с Виралом. Китан узнаёт страшную правду плана, разработанного Росиу, для спасения человечества от системы его уничтожения.

Ёко мирно живёт на одном из островов, где работает учителем. Однако, после нападения на её школу, она возвращается в Мега-Гуррен-Дан.

Гуррен-Лаганн и Арх-Гуррен образуют новый ганмен — Арх-Гуррен-Лаганн и берут под свой контроль Систему Искоренения Человечества.

Росиу полагает, что его усилия были безнадёжны, и пытается покончить с собой, однако Симон успевает остановить его. На новом Сверхгалактическом Мега-Гуррене, представляющем из себя космический линкор, Мега-Гуррен-Дан отправляется на решающую битву с антиспиральщиками.

Симон, ведомый чувством к Нии, которую антиспиральщики забрали к себе, старается перенести линкор к их штабу. В результате атаки антиспиральщиков много членов Мега-Гуррен-Дана погибает.

Мега-Гуррен-Дан изо всех сил старается выбраться из ловушки, которая стала могилой для множества спиральных существ. Они выбираются из неё, но ценой самопожертвования Китана.

После заключительного преобразования их флагмана в Сверхгалактический Гуррен-Лаганн, Симон и его друзья успешно борются против врага. Однако, когда их враг начинает использовать их собственные воспоминания и желания против них, Камина помогает им выбраться из пучины.

Симон и Ния вновь вместе. Сила Мега-Гуррен-Дана порождает ганмена размером с галактику — Сокрушителя Небес Гуррен-Лаганна. Антиспиральщик решает сразиться с ними на равных, и теперь судьба вселенной зависит от исхода этой схватки.