Ce manga, se déroulant durant l'époque Sengoku, conte l'histoire de Hyakkimaru, jeune homme dont 48 parties du corps sont offertes à 48 démons au moment de sa naissance. Son père a, en effet, conclu un pacte avec eux afin d'acquérir des pouvoirs. Il abandonne aussitôt son fils qui est élevé par un médecin. Celui-ci remplace les parties manquantes du corps de Hyakkimaru par des prothèses, dont certaines s'avèrent être des armes (par exemple, ses faux bras cachent des sabres).

Comme la vue, l'ouïe et ses autres sens lui ont été dérobés, le jeune homme développe des sens surnaturels qui lui permettent de se défendre face aux démons. À chaque fois qu'il bat l'un d'eux, il récupère une des parties manquantes de son corps.

Le titre du manga fait référence au personnage secondaire, Dororo, un jeune orphelin voyou qui croise le chemin de Hyakkimaru et le suit à travers le Japon.