Una scrittrice arrivata in città per presentare il suo ultimo lavoro viene uccisa nella sua abitazione che ospita giovani letterati. Uno di questi è sospettato dell'omicidio perché si pensa che la donna gli abbia rubato l'idea. Intanto Don Matteo accoglie nella sua canonica il piccolo Tommaso.

Il capitano Anceschi si ingelosisce dopo che una cartomante predice per Laura un nuovo amore all'orizzonte. Quando però la stessa cartomante viene trovata morta in circostanze misteriose, Don Matteo indaga per scoprire che cosa sia successo.

Una donna viene trovata in fin di vita nei camerini del teatro durante un concerto di musica classica. Tutti gli occhi sono puntati su un musicista che in passato aveva avuto una relazione sentimentale con la donna. Intanto Cecchini si esercita per partecipare a un quiz musicale in tv.

Il furto di un quadro impressionista di grande valore fa sospettare una truffa ai danni dell'assicurazione escogitata dal proprietario dell'opera, che versa in gravi condizioni finanziarie. Nel frattempo, Laura e Anceschi sembrano attraversare un periodo di crisi.

Il professor Quistelli,enigmista molto noto in città,viene trovato morto sulla sua carrozzella. L'uomo era malato da tempo e si sospetta che la sua infermiera abbia praticato l'eutanasia. La donna inoltre era stata in passato legata sentimentalmente al capitano Anceschi, che si trova in una difficile situazione.

I Carabinieri sono impegnati nelle indagini sul ritrovamento nel lago di una macchina con targa inglese al cui interno c'è uno scheletro. Don Matteo invece è preso dalle sue personali indagini sulla scomparsa di un giardiniere, mentre Natalina va alla caccia dei ladri della sua auto.

Il proprietario di una gioielleria uccide un pregiudicato durante un tentativo di rapina al suo negozio. I Carabinieri sono costretti ad arrestare l'uomo, ma i colleghi commercianti protestano contro questa decisione. Sul caso farà luce Don Matteo.

Cecchini è in ferie e vuol decidere dove andare in vacanza. Una mattina investe, per errore, un bambino che viene quindi ricoverato in ospedale. Il Maresciallo per rimediare si trova a fare il "medico del sorriso" in corsia. Proprio all'ospedale una dottoressa viene spinta giù da un ballatoio: Don Matteo indaga sul caso.

Durante una battuta di caccia, un avvocato viene trovato senza vita nel bosco. I principali sospetti si concentrano sulla segretaria, che si pensa possa aver avuto una relazione segreta con l'uomo. Intanto Laura decide di sospendere l'attività di caccia, ma i cacciatori sono pronti a protestare.

Una domenica come tante, il capitano Anceschi si trova in una sala scommesse, camuffato per non farsi riconoscere. A un certo punto arriva Natalina, che lo riconosce, lui nega, ma qualcun altro di nascosto ha capito che vuole nascondersi; quindi all'uscita li rapisce. Poco dopo viene ritrovata la Mazda 6 blu di Anceschi bruciata, il che fa pensare che qualcuno ce l'abbia con lui. Don Matteo, Cecchini, Laura e gli altri sono preoccupatissimi, ma alla fine riusciranno a far luce sul caso e a liberare gli amici.

Un vecchio amico di Don Matteo, un ragazzo di strada, è da poco arrivato a Gubbio per andare a lavorare in una fabbrica che è gestita da ex-detenuti. Pochi giorni dopo, tuttavia, il direttore della fabbrica viene trovato ucciso. Don Matteo cerca di far chiarezza sulla situazione.

L'Amministratore Delegato di un'azienda produttrice di ceramiche viene ucciso. Si pensa che il colpevole sia il socio in affari, visto che poco prima i due sono stati protagonisti di un violento litigio. Intanto, Anceschi e Laura devono affrontare le rispettive suocere.

Durante i preparativi del ballo delle debuttanti di Gubbio, una sarta viene uccisa. I Carabinieri pensano sia stata la madre di una delle ragazze partecipanti, che era stata sorpresa mentre rubava. Nel frattempo in caserma tutti cercano di imparare a ballare grazie al maestro Cecchini.

Cecchini decide di mettersi a dieta per riuscire a entrare nell'alta uniforme del matrimonio, in occasione del 25º anniversario di matrimonio. Tuttavia, proprio in questa circostanza, il Maresciallo è vittima di un terrorista che contamina con l'arsenico le bottiglie di acqua naturale Basia dei supermercati. Qualche giorno dopo il commendator Basia, proprietario dell'omonima acqua, viene ritrovato morto avvelenato da una bottiglia contaminata con dell'arsenico. Si scoprirà, però, che l'avvelenatore del commendator Basia, non è lo stesso che avvelena le bottiglie dei supermercati.

Don Matteo ritrova una neonata abbandonata e in fin di vita. Dopo essere riuscito a salvarle la vita, il parroco cerca di scoprire chi abbia abbandonato la propria figlia e sospetta si tratti di una donna rumena che non aveva le possibilità di mantenerla.

Cristina Tabacci, proprietaria di un'impresa edile viene trovata in fin di vita in uno dei suoi cantieri. Trovare il colpevole non è facile, visto che la donna aveva truffato molte persone in città. Nel frattempo Natalina decide di regalarsi un soggiorno in una beauty farm.

Anceschi viene trovato in fin di vita sulla riva di un fiume accanto al cadavere di un imprenditore che lavorava in un oleificio della zona. In seguito al trauma subito, il Capitano ha anche cambiato personalità. Don Matteo è impegnato nel difficile compito di risolvere il caso e aiutare l'amico a ritrovare se stesso.

Due giovani futuri sposi sono costretti a rivedere i loro piani, quando la zia della sposa viene trovata morta nella sua lavanderia, proprio la mattina in cui sono state fissate le nozze. Inoltre, la parrocchia è in fermento per via di tre frati ospiti e per Natalina che ha perso i suoi risparmi. Uno dei tre frati nasconde un pericoloso segreto.

Una giovane ballerina dal futuro promettente viene investita da un'automobile mentre si trova alla guida del suo motorino. I sospetti si concentrano su una sua amica che era invidiosa del suo successo. Intanto, Laura è costretta a tornare a ballare e prende lezioni da Natalina.

Il proprietario di un maneggio viene ucciso all'interno di una stalla. L'omicidio sembra essere collegato anche al furto di un cavallo e, per questo motivo, viene sospettato un fantino che più volte aveva rivendicato la proprietà dell'animale.

L'insegnante del liceo artistico di Gubbio viene ucciso in una galleria d'arte. Si cerca di trovare il colpevole e il principale sospettato è il padre di un'alunna della vittima che aveva accusato il professore di plagiare proprio la figlia.

È in corso la campagna elettorale. Una giornalista viene trovata senza vita e le accuse ricadono su Giovanni Fiorentini, collaboratore di Laura, il sindaco in carica. Anceschi deve indagare sul caso ma rischia di danneggiare la sua compagna, proprio quando si era deciso a chiederle la mano.

Un metronotte viene ferito durante una rapina all'ufficio postale e versa in gravi condizioni. Le indagini dei Carabinieri cercano di scoprire chi abbia aiutato i criminali ad eludere i sistemi di sicurezza. Nel frattempo, Laura e Anceschi sono alle prese coi preparativi delle nozze. Alla fine il sindaco e il capitano si sposano.

Don Matteo si trova sul treno che lo sta portando lontano da Gubbio quando scopre che un barbone è stato pugnalato nel bagno. Dopo questo fattaccio Don Matteo scende e risolve il caso prima di partire. Il primo sospettato è un ultras, che aveva minacciato il barbone per via di una bella macchina fotografica che portava al collo. Intanto, Natalina rincontra un amico di gioventù. La serie si conclude con: la risoluzione del caso, la partenza di Laura e Flavio in viaggio di nozze a Venezia e la partenza di Don Matteo per una missione in Amazzonia, che durerà tre anni.