Nerino mangia di nascosto una fetta della torta di mele che Natalina ha preparato per il compleanno di don Matteo. Poco dopo, il ragazzino si sente male e viene portato subito all'ospedale, dove arrivano altri eugubini che, come Nerino, hanno avuto un'intossicazione alimentare. Il capitano Anceschi e il maresciallo Cecchini scoprono che tutti i casi di intossicazione sono stati causati dalle mele avvelenate dei Di Giacomo, due coniugi che vendono al mercato i loro prodotti di agricoltura biologica. Entrambi si dichiarano innocenti e affermano di non sapere chi può essere stato a irrorare una quantità di antiparassitario di gran lunga superiore a quella consentita dalla Legge. La figlioletta dei due va a stare da don Matteo in attesa che i Carabinieri risolvano il caso.

Marisa è la proprietaria di un negozio di tatuaggi che si trova nel centro storico di Gubbio, vicino a un bar e a un negozio di ceramiche. Una mattina un ex-detenuto va a trovare Marisa: i due sono stati fidanzati e hanno avuto problemi con la droga. La giovane non crede che lui si sia del tutto disintossicato e lo manda via. Il ceramista che si trova lì vicino osserva la scena.

Quella sera, don Matteo assiste alla partita di calcio di una squadra dilettantistica eugubina, e aiuta un calciatore a fare bella figura. Dopo la partita, il calciatore se ne va insieme ad alcuni suoi compagni, e con loro fa uso di eroina; nella notte, lui e altri giovani drogati della zona muoiono perché l'eroina è tagliata male. I Carabinieri devono scoprire al più presto chi ha spacciato quella droga. Marisa viveva a Roma quando era tossicodipendente, e con il negozio di tatuaggi ha ricominciato una nuova vita. In caserma arriva una telefonata anonima in cui si dice che Marisa è una spacciatrice. I Carabinieri perquisiscono il negozio e trovano una grossa quantità di eroina. La ragazza viene arrestata, ma don Matteo crede nella sua innocenza e indaga.

Il signor Nico Caronna viene trovato in un giardino di una villa a fianco di un cadavere e la vittima è il marito della proprietaria della casa. Delle indagini si occupa soltanto il Maresciallo Cecchini, in quanto il Capitano Anceschi conosce Giulia e sarebbe, dunque, troppo coinvolto. Però Anceschi risulterà essere implicato nell'omicidio, quindi don Matteo aiuterà Cecchini a smascherare il vero colpevole.

A Gubbio arriva il mago Kaspar, un ciarlatano che è stato denunciato più volte per truffa e mai condannato. Una donna di mezza età si suicida nel suo appartamento lasciando aperto il gas, e due fratelli litigano perché uno di loro ha investito tutti i risparmi della famiglia per seguire le costose indicazioni di Kaspar, e l'altro lo ha picchiato perché l'investimento si è rivelato fallimentare. Il capitano Anceschi vorrebbe arrestare Kaspar ma non ha nessuna prova. Monica, una giovane parrocchiana di don Matteo, va a fare un controllo medico e scopre di essere malata di leucemia; la ragazza si isola da tutto e rifiuta il sostegno degli amici e di suo marito. Monica va dal mago Kaspar, il quale le dona uno dei suoi amuleti, impone le mani su di lei e recita delle frasi sconnesse. La donna va di nuovo a fare gli esami clinici, e la leucemia è completamente sparita. In città allora molti iniziano a credere che il mago Kaspar abbia davvero dei poteri magici; Monica inizia a trascorrere molto tempo con Kaspar e gli regala dei soldi. Tra i clienti del mago c'è anche Natalina, desiderosa di trovare un fidanzato. I Carabinieri sequestrano gli amuleti di Kaspar; don Matteo ricorda di averne visto uno nella casa della donna che si è suicidata.

Astice blu è la rivista gastronomica più famosa e importante d'Italia, che assegna ai migliori chef i "cinque astici", vale a dire il punteggio massimo. A Gubbio viene organizzato un pranzo di beneficenza cucinato dai cuochi contrassegnati con cinque astici.

I fratelli Bagnetti hanno un ristorante in un edificio di proprietà del fondatore ed editore di Astice blu. L'uomo non vuole rinnovare il contratto di affitto e comunica ai due che dovranno lasciare libero il locale. I Bagnetti urlano la loro rabbia al proprietario, mentre lui è al telefono con il suo avvocato. Poco dopo, qualcuno lo uccide.

Don Matteo e Natalina vedono che i fratelli Bagnetti stanno picchiando selvaggiamente Gerolamo, un barbone simpatico e un po' svampito. Il prete e la perpetua riescono a fermare l'aggressione e portano il senzatetto all'ospedale.

I fratelli Bagnetti vengono accusati dell'omicidio, ma Gerolamo dice di aver visto una donna commettere il delitto. Interrogato dai Carabinieri, il senzatetto afferma che la colpevole è Mordelli, una chef che ha cinque astici.

Durante una gita gratuita a Gubbio organizzata da Costantino Pallotta, sua zia, Annarita Cepponi viene drammaticamente uccisa gettata in un burrone. Gli inquirenti pensano che ad ucciderla sia stato il nipote, essendo stato visto poco prima litigare con quest'ultima. Cecchini infatti lo aveva anche visto mentre, dopo la morte della zia, tornava sul pullman e ritirava tre assegni da 20 milioni di lire dalla borsa della signora Cepponi. Le indagini più tardi subiscono delle svolte. Il capitano Anceschi e il maresciallo Cecchini sono fermamente convinti che un ipotetico colpevole potrebbe essere anche Bartolo Ferri, che frequentava da anni la donna ma lei non aveva mai ricambiato i suoi sentimenti, perché voleva essere una donna libera senza "impegni coniugali". Don Matteo diventa amico di uno dei pensionati della gita: Giovanni Trinchero , un uomo che a prima vista sembra scontento di vivere, ma che sembra nascondere anche un gran segreto. Don Matteo l'aveva aiutato a prendere la sua medicina dopo un attacco di asma. Trinchero sembra contento di fare amicizia con Don Matteo; scoprono anche di avere stesso gusti letterari. Amano Leopardi. Nerino, giocando coi suoi amici, trova un anello in cui è scritto "Annarita, sol di te m'appago". Don Matteo ricorda che quella citazione è presa dal Canto X di Giacomo Leopardi (vv. 101-103):

"Spira nel pensier mio la bella imago,

Da cui, se non celeste, altro diletto

Giammai non ebbi, e sol di lei m'appago."

Troveranno infatti Trinchero che stava per buttarsi nello stesso burrone in cui egli aveva spinto la sua amata Annarita. E questo spiegherà che da tanti mesi lui la corteggiava senza essere ricambiato. L'episodio termina con una simpatica scenetta in cui Cecchini dà a Nerino come "ricompensa" un anello da regalare alla sua Lalla, che però non ha lo stesso valore di quello che aveva trovato. Nerino risponderà che lui non ha una fidanzata e sarà Natalina a prenderlo!

Durante un allenamento di boxe, Luca, un giovane promettente, cade a terra e muore, apparentemente a causa di un colpo infertogli dal suo allenatore, Luciano Vitri.

Un famoso uomo d'affari della zona viene rapito e i carabinieri sembrano essere sulla strada giusta ed arrestano un impiegato del rapito. Mentre il figlio prende in mano le redini dell'azienda del padre, don Matteo scopre che sono molti gli impiegati che hanno cattive intenzioni.

Un immigrato di nome Tarek vorrebbe organizzare un matrimonio al figlio secondo le tradizioni del loro paese. Ma questi non sembra molto d'accordo e quindi per evitare lo sposalizio, Mohammed commette un furto. Però per un episodio di violenza viene indagato il fratello Abdul e don Matteo e i carabinieri iniziano a indagare.

Sergio viene investito da un'automobile e allora la sua fidanzata Angela, ne piange la morte, ma decide di ricominciare una nuova vita ed entrerà nella banda musicale del paese. Ma qualcuno che non vuole che resti in città le spedisce delle lettere minatorie. Le indagini dei carabinieri conducono ad un giovane che sembra essere anche coinvolto nell'incidente, ma come sempre sarà l'acutezza investigativa di don Matteo a risolvere il caso.

Durante una processione religiosa, il signor Bruno Lippi viene morso da un serpente. Per salvare la vita dell'uomo, serve un particolare antidoto molto difficile da trovare perché il serpente appartiene ad una rara specie asiatica. Quando i carabinieri indagano sull'uomo che avrebbe potuto introdurre tale specie in Italia, e tutto questo porta ad un uomo di origine orientale, che era accanto a Lippi durante la processione.

Nerino mentre passaggia nei boschi con don Matteo cade in una buca e scopre un'antica tomba etrusca, con dei tesori dell'epoca. Quando giungono i carabinieri il tesoro sembra essere sparito. I sospetti ricadono su un tombarolo che in passato era già stato protagonista di furti del genere.

In città scoppia un incendio e il colpevole sembra essere Fabio, un ragazzino che ammette subito la sua colpa. Ma suo padre, totalmente convinto della sua innocenza, chiede aiuto immediatamente a don Matteo.

La squadra di pallavolo di Gubbio vince il campionato ma durante i festeggiamenti, Varoli, presidente ed allenatore del team, viene trovato morto. L'indiziata principale sembra essere Vivana, un'ex giocatrice della squadra, in quanto a causa di un incidente causato da Varoli, è ora costretta a muoversi sulla sedia a rotelle. Don Matteo conoscendo molto bene la ragazza, proverà la sua innocenza.

Una giovane donna viene uccisa nella sua casa e Natalina sembra poter essere d'aiuto alle indagini dell'omicidio. Ha infatti testimoniato di aver visto Giovanni Antonelli fuggire dalla casa dell'omicidio; l'uomo ammette di avere una relazione con la donna, ma si rifiuta di proclamarsi colpevole per il delitto. Successivamente in seguito a degli sviluppi, le indagini si sposteranno sull'azienda del fidanzato ufficiale della vittima.