Dans l'épisode pilote, l'agent de l'UNCLE Napoléon Solo est chargé de déjouer un complot d'assassinat par Thrush. La cible de l'organisation criminelle est une délégation de la nation africaine nouvellement indépendante, Western Natumba. L'intrigue est sous la supervision d'Andrew Vulcan, un industriel américain travaillant secrètement pour Thrush. Solo recrute une ancienne flamme de Vulcain dans le cadre de son plan.

Napoléon Solo se rend dans l'Iowa, le site d'une base secrète de l'US Air Force, après qu'un saboteur s'y est présenté. Un groupe veut détourner un avion américain secret dans le cadre d'un plan visant à renverser une nation sud-américaine.

Les agents de l'UNCLE Napoleon Solo et Illya Kuraykin font face à une conspiration à quatre volets composée d'une femme ambitieuse (Gervaise Ravel), de son riche petit ami (Harold Bufferton), d'un officier militaire en disgrâce et d'un scientifique qui a mis au point un produit chimique qui provoque la peur. Solo et Kuryakin sont aidés par la fille (Marion Raven) d'un homme tué à la suite du complot.

Les agents de l'UNCLE Solo et Kuryakin sont chargés d'enquêter sur les détournements en mer, où des personnes sont enlevées à bord de navires par un navire battant pavillon pirate. Le pirate principal, le capitaine Shark, pense que le monde sera bientôt inévitablement détruit par la troisième guerre mondiale et considère son navire comme une arche de Noé des temps modernes.

L'ONCLE et Thrush se précipitent pour trouver un scientifique nazi, qui travaillait pour Adolf Hitler, après qu'un officier SS chargé de garder le scientifique se soit retrouvé mort. Le scientifique, qui enseigne désormais sous le nom de professeur Amadeus, a Hitler en animation suspendue. Il a besoin d'une personne avec le même groupe sanguin qu'Hitler ; le chef nazi aura besoin d'un tout nouvel approvisionnement en sang pour sortir d'une animation suspendue. Amadeus découvre que Solo est du bon groupe sanguin...

Solo enquête sur un complot de Thrush visant à altérer l'esprit de personnalités éminentes pour découvrir qu'il était attendu depuis le début. Maintenant, Thrush a l'intention de trafiquer son cerveau, pensant que l'agent finira par être promu et transformé en pion de l'organisation criminelle.

Solo et Kuryakin poursuivent Gervaise Ravel et Harold Bufferton, les conspirateurs survivants de L'affaire quadripartite. Pour les faire sortir de leur cachette, Solo utilisera Marion Raven comme appât et utilisera une variante de l'ouverture d'échecs Guioco Piano pour faire de l'opération un succès.

Thrush cherche à contrôler le "Project Earthsave", une source d'énergie à utiliser si jamais la Terre est envahie. À cette fin, le groupe a eu recours à la chirurgie plastique pour transformer l'un de ses agents en sosie de Napoléon Solo. Solo doit diriger une équipe d'agents UNCLE qui agissent en tant que coursiers avec la nouvelle combinaison pour le coffre-fort du projet Earthsave.

Un diplomate cherche à exacerber les tensions entre l'Est et l'Ouest. L'ONCLE doit le neutraliser mais pas, dit Waverly, d'une manière qu'il devienne une "cause célèbre". Solo et Kuryakin conçoivent un jeu d'escroquerie avec un faux secret (surnommé Project Strigas) et recrutent un ingénieur talentueux qui a brusquement quitté un emploi lucratif pour démarrer sa propre entreprise.

Solo tente de retrouver un agent chimique qui accélère le processus de vieillissement.

Solo cherche à trouver un groupe de scientifiques qui tentent de déclencher la troisième guerre mondiale. Des produits chimiques qui détruisent la récolte de céréales russe sont lancés par des roquettes au large de la côte ouest des États-Unis.

Solo vole une médaille en forme de colombe sur le corps du chef d'une nation européenne alors que le cadavre repose en état. La médaille contient des informations concernant le personnel Thrush opérant dans le pays. L'agent de l'UNCLE doit affronter Satine, un maître espion à l'emploi de la nation européenne ainsi que de la police de sécurité du pays, qui travaille pour des fonctionnaires sous le contrôle de Thrush. Solo est assisté de Miss Taub, qui supervise un groupe d'étudiants en tournée européenne.

Un dirigeant déchu d'une nation du Moyen-Orient, vivant maintenant à Rome, conspire pour ruiner l'économie de son pays. Solo et Kuryakin adoptent des identités de couverture dans le cadre d'un plan pour déjouer l'intrigue.

Solo et Kuryakin sont invités à escorter un responsable de Thrush capturé, Egon Stryker, à Washington. Pendant ce temps, Waverly transporte un homme dont on dit aux agents qu'il est un sosie de Stryker. Une équipe Thrush continue d'essayer d'éloigner Stryker.

Solo et Kuryakin prévoient de faire sauter un trésor de Thrush contenant 55 millions de dollars. La couverture de l'établissement est un casino. Les agents recrutent une jeune femme de Minneapolis et contraignent un pirate de sécurité expert dans le cadre de leur plan.

Un agent de l'UNCLE transportant un appareil Thrush est tué lorsque des membres d'un culte Thugee ravivé en Inde volent un avion et le font s'écraser. Solo retrouve la trace de l'agent assassiné. Il doit s'occuper à la fois de Thrush et du culte.

Le mystérieux Hemingway fait des ravages au siège de l'UNCLE à New York par divers moyens, notamment en altérant l'approvisionnement en eau et le système électrique de l'établissement. Cela se produit à la veille d'une importante conférence où l'UNCLE accueillera des dirigeants du monde entier. Pendant ce temps, le Dr Egret de Thrush et Riley, une taupe de Thrush à l'intérieur de l'UNCLE, conspirent pour assassiner les dirigeants. Solo et Kuryakin essaient de comprendre les motivations d'Hemingway. Pratiquement tout l'épisode se déroule au siège de l'UNCLE.

Solo est en mission personnelle pour aider le colonel Morgan, qui était le commandant de Solo pendant la guerre de Corée. Kuryakin accompagne Solo. Les agents s'impliquent dans une conspiration où tout n'est pas ce qu'il paraît.

Un parent de Waverly est menacé s'il ne vend pas des actions d'une entreprise à une fraction de leur valeur. Kuryakin est affecté à l'affaire, où sa connaissance des gitans s'avère utile. Solo, en convalescence d'une blessure au genou, fournit une assistance limitée.

Thrush cherche à assassiner le jeune leader de 10 ans, qui a ramené la paix dans un pays autrefois violent.

Une paire de cousins ​​a volé une énorme quantité de diamants à un syndicat de diamants. Ils font chanter le syndicat; s'ils ne sont pas payés, ils inonderont le marché international, dévaluant partout les diamants. UNCLE et Thrush cherchent tous deux à trouver les diamants.

Le muguet empoisonne Waverly, avec l'intention de le soumettre à une procédure qui affecte le cerveau. L'organisation criminelle a déjà expérimenté sur d'autres, transformant un magnat de la navigation et un diplomate en échecs.

Un seul shilling fait l'objet d'une traque entre l'UNCLE et des groupes criminels à Hong Kong.

Une traductrice UNCLE, Mandy Stevenson, recherche l'excitation. Solo, ayant pitié d'elle, "recrute" Mandy pour être coursière. En réalité, elle n'est censée obtenir que Waverly plus de tabac à pipe. Les choses tournent mal lorsque Mandy reçoit des informations précieuses (une liste d'agents Thrush en France). L'ONCLE et Thrush peignent New York pour trouver Mandy.

UNCLE enquête sur Brother Love, une figure religieuse, qui utilise son renouveau itinérant pour kidnapper subrepticement des scientifiques de premier plan pour une nouvelle opération THRUSH.

G. Emory Partridge cherche à se venger de Solo et UNCLE pour avoir déjoué un complot sept ans plus tôt. Partridge kidnappe Kuryakin dans le cadre d'un piège.

UNCLE et Thrush recherchent une formule qui accélère la guérison. Les forces Thrush sont dirigées par le Dr Egret.

L'ONCLE, cherchant à infiltrer une réunion de terroristes, recrute à contrecœur l'ancien agent Albert Sully, un expert supposé sur l'un des terroristes présents. En réalité, il n'en sait pas plus que l'ONCLE et sollicite à son tour l'aide d'une femme de son passé.