Arthur Dent, un terrestre perfettamente normale, è sorpreso di svegliarsi un giorno per trovare dei bulldozer fuori dalla sua casa con l'ordine di abbatterla per costruire una tangenziale. È ancora più sorpreso più tardi al pub quando il suo migliore amico Ford Prefect rivela di provenire da un piccolo pianeta da qualche parte nelle vicinanze di Betelgeuse. I due sono costretti a chiedere un passaggio a una delle navicelle Vogon in avanzamento che procedono a far saltare in aria la Terra per far posto a un bypass interspaziale. I nostri due eroi si ritrovano intrappolati in un magazzino nell'iperspazio, con solo una minacciosa guardia Vogon per compagnia.

Arthur e Ford sono stati scoperti. Il capitano Vogon Jeltz li tortura leggendo le sue poesie. Quindi fa gettare Arthur e Ford dalla sua nave, verso quella che deve essere una morte certa, tranne che per un improbabile miracolo. All'ultimo secondo, un prototipo di nave dall'improbabilità infinita (che può attraversare ogni punto dell'Universo) li salva. Ciò che è piuttosto sorprendente è che Zaphod Beeblebrox, il gatto alla moda che ha rubato l'astronave, è vagamente familiare ad Arthur. E così è il compagno di Zaphod, Trillian.

Arthur viene a sapere del Grande Progetto, il secondo computer più potente esistente, chiamato Deep Thought, creato per rispondere all'ultima domanda sulla vita, l'universo e tutto. Il computer torna online molto più tardi per dare la sua risposta finale: 42.

Gli scienziati sono comprensibilmente tagliati fuori, ancora di più quando Deep Thought non può dire loro qual è l'ultima domanda, e un nuovo computer, chiamato Terra, deve essere costruito a tale scopo.

Gli attuali proprietari del Grande Progetto, i topolini domestici di Trillian, vogliono aprire la testa di Arthur per trovare la Domanda, ma quando l'equipaggio è tutto intrappolato dietro una banca di computer che esplodono, tutto sembra perduto.

Arthur, Ford e la banda arrivano al Restaurant at the End of the Universe su Magrathea, costruito sulle rovine di un complesso di costruzione di pianeti, trasportati lì dai computer che esplodono. Qui, grazie all'interesse composto, puoi goderti un vasto pasto di cinque portate e un cabaret senza alcun costo mentre l'universo crolla e muore intorno a te.

Arthur e Ford sono sorpresi di trovare Marvin che li sta ancora aspettando nel parco delle navi stellari del ristorante. È lì da parecchio tempo.

Decidono di rubare un'astronave, ma sfortunatamente si scopre che è la nave acrobatica dei Disaster Area, la rock band più rumorosa di tutti i tempi, ed è programmata per tuffarsi direttamente nel sole.

Quindi che succede adesso?

La fortuna è dalla parte degli equipaggi: il teletrasporto sulla nave funziona ancora, ma ha bisogno di qualcuno che lo faccia funzionare manualmente. Marvin è quindi costretto a offrirsi volontario per sacrificarsi in modo che il resto del gruppo possa scappare. Arthur e Ford si separano da Zaphod e Trillian e si ritrovano a bordo di un'astronave che sta per schiantarsi nel passato preistorico di un pianeta che i due trovano stranamente familiare. Se questa è davvero la Terra, allora la storia così come la conoscono sta per essere cambiata - e così anche l'Ultima Domanda per la Vita, l'Universo e Tutto...