Als Sydney hoort dat er een onderzoek is ingesteld naar de man die zij kent als Michael Vaughn, omdat hij ervan wordt verdacht een dubbelagent te zijn, twijfelt ze of hun zakelijke en persoonlijke relatie van de afgelopen jaren op een leugen is gebaseerd. Als ze ontdekt dat ze zwanger is van Vaughn, is ze vastbesloten om uit te zoeken hoe het zit. Omdat Jack destijds ook door Irina is bedrogen, maakt hij zich zorgen dat zijn dochter hetzelfde zal overkomen.

Sydney werkt samen met Renée, die voortvluchtig is en door de CIA wordt gezocht, om de moordenaar van een vriendin op te sporen voordat deze weer kan toeslaan. Jack rekruteert Thomas Grace, een weinig enthousiaste nieuwe agent. Weiss twijfelt of hij promotie moet accepteren, waardoor hij afscheid moeten nemen van zijn collega's.

Sydney moet tijdens een missie met de nieuwe APO-agent Thomas Grace samenwerken. Ze ontdekken dat Rachel Gibson, een spion die ervan wordt verdacht betrokken te zijn bij activiteiten tegen de Verenigde Staten, een schokkende overeenkomst met Sydney heeft. Dixon moet Sloane begeleiden die voor 48 uur de gevangenis mag verlaten om een medicijn te vinden dat zijn dochter Nadia misschien kan genezen.

Sydneys auto wordt hoog de lucht in getild door een containerkraan. Terwijl ze daar in het luchtledige bungelt, wordt ze gebeld. Het is Gordon Dean die Sydney vertelt dat Rachel - alias Mockingbird - nog leeft. Hij wil haar vinden. Ondertussen wacht Sloane zijn vonnis af.

Sydney en Tom ontdekken dat Renée een cryogene container heeft gestolen. Ze worden aangevallen door huurlingen die de inhoud van de container willen hebben. Sloane wordt gedwongen om het heft in z'n mogelijk sluwe handen te nemen om weer bij APO te komen en de zoektocht naar een medicijn voor zijn dochter Nadia te kunnen voortzetten.

Sydney moet een nerveuze en zwijgzame Rachel begeleiden bij haar eerste solomissie. Sloane moet beslissen of hij het vertrouwen dat APO sinds kort weer in hem heeft, zal beschadigen door zich aan zijn afspraak met Gordon Dean te houden.

Sydney en APO proberen erachter te komen voor wie Gordon Dean werkt en wat hun eindspel is. Sloane bekent aan Jack en Sydney dat hij met Dean heeft samengewerkt wanneer zij met een plan komen om hem te pakken te krijgen. Het dreigt Sloane te veel te worden als de groep die beweert een medicijn voor zijn dochter Nadia te hebben, hem steeds weer aan het lijntje houdt.

Als Rachel een affaire heeft die een missie in gevaar brengt, moeten Sydney en zij samenwerken met Julian Sark om te voorkomen dat een dodelijke micropulsebom in handen van een gevaarlijke huurling komt. Jack en een ex-geliefde - een MI6-agent - moeten vechten voor hun leven als ze gevangen worden.

Sydney wordt herenigd met Vaughn als ze wordt ontvoerd en onder hypnose gebracht zodat ze informatie uit haar onderbewuste prijsgeeft. Sydney weet niet dat haar ontvoerder een bekende is die begaan is met Sydneys toekomst en die van haar ongeboren kind.

In deze tweedelige special, bestaande uit de afleveringen 'S.O.S.' en 'Maternal Instinct', doet Jack een beroep op voormalig agent Weiss en het APO-team om Sydney te zoeken, nadat er een noodoproep van haar is binnengekomen. Maar Jack denkt dat er misschien sprake is van een grotere samenzwering, waardoor de reddingspogingen worden gedwarsboomd. Tom gedraagt zich zo verdacht dat het lijkt alsof hij een verbogen agenda heeft. Irina Derevko werkt verrassend genoeg samen met Jack en de hoogzwangere Sydney om de Horizon terug te vinden. Maar het blijft onduidelijk waar haar loyaliteit ligt. Sloane moet zich uit de voeten maken als Devlin vermoedt dat er binnen APO een mol actief is.

In de 100e aflevering van deze spionageserie komt er een voortijdig eind aan Sydneys zwangerschapsverlof als ze ontdekt dat Will is ontvoerd door haar aartsvijand Anna Espinosa. Sloane is weer een stapje dichter bij het medicijn dat zijn dochter Nadia kan genezen.

Sloane is in alle staten als hij hoort dat het medicijn voor Prophet 5 voor Nadia even makkelijk dodelijk voor haar zou kunnen zijn. De zoektocht naar Anna Espinosa wordt voorgezet. De profetische pagina 47 van Rambaldi komt weer boven water. Sydney biedt Renée een baan aan bij APO.

Sydney moet aartsrivaal Anna Espinosa voor zijn, als een mysterieuze chip die bij Renée geïmplanteerd is, verboden blijkt te zijn met Vaughn. Sloane worstelt met spookachtige visioenen tijdens zijn werk voor Prophet 5.

Sydney moet undercover blijven en met Sark samenwerken om de laatste aanwijzingen van Rambaldi te vinden voordat Prophet 5 dat doet. Vaughn ontmoet zijn dochter Isabelle voor de eerste keer en Rachel ontdekt Toms geheim.

In het eerste deel van het twee uur durende slot, 'Reprisal', neemt Sloane Marshall en Rachel in gijzeling om zo de cruciale aanwijzing voor Rambaldi's ultieme eindspel te vinden. Sydney, Vaughn en APO zetten alles op alles om hem tegen te houden. In het tweede deel, 'All the Time in the World', moeten Sydney en Jack een manier zien te vinden om te voorkomen dat Sloane en Irina hun dodelijke plan kunnen uitvoeren.

In het eerste deel van het twee uur durende slot, 'Reprisal', neemt Sloane Marshall en Rachel in gijzeling om zo de cruciale aanwijzing voor Rambaldi's ultieme eindspel te vinden. Sydney, Vaughn en APO zetten alles op alles om hem tegen te houden. In het tweede deel, 'All the Time in the World', moeten Sydney en Jack een manier zien te vinden om te voorkomen dat Sloane en Irina hun dodelijke plan kunnen uitvoeren.