Sydney probeert de laatste twee jaar van haar leven in kaart te brengen en komt erachter wat er met haar vrienden en familie is gebeurd. Ze probeert in het reine te komen met een zowel vreemde als angstwekkende werkelijkheid. Voor haar herstel moet ze Vaughn met zijn huwelijk confronteren en leert ze de schokkende feiten over Jack en Sloane. Intussen heeft Sydney tijdelijke inzage van de CIA gekregen in een zaak die haar kan helpen haar geheugen terug te krijgen.

Sydney is op zoek naar de waarheid over haar twee gemiste jaren en confronteert Sark, die wordt vastgehouden door de CIA. Maar als een nieuwe terroristische organisatie, het Convenant, Sark wil ruilen voor twee wetenschappers die zij hebben ontvoerd, moet Sydney tegen haar wil aan een gevangenenruil deelnemen. Daarbij ontdekt ze een verband met haar verloren tijd. Ondertussen confronteert Jack Sloane over diens mogelijke rol bij zijn dochters verdwijning.

Er valt een meteoor uit de lucht die het Gorkipark in Moskou verwoest. In het daaropvolgende onderzoek zijn Sydney en Vaughn voor het eerst in twee jaar als team herenigd. Ze moeten zien te voorkomen dat Sark het satellietcommunicatiesysteem van het land vernietigt. Ondertussen moet Jack en manier vinden om Marshall ervan te beletten dat hij de identiteit van een moordenaar onthult. En een achterdochtige Sydney vergezelt Vaughn en Lauren als zij Sloane om een gunst vragen.

Terwijl ze probeert te infiltreren in een groep die dodelijke biologische wapens wil terugwinnen, ontdekt Sydney een link naar de ontbrekende twee jaar in de vorm van Simon Walker, de gevaarlijke en sexy leider van het team. Vaughn worstelt met zijn eigen gevoelens van jaloezie en verlangen, terwijl Sydney met haar missie bezig is. Jack neemt het heft in eigen hand om zijn dochter te beschermen.

Terwijl het leven van Vaughn aan een zijden draadje hangt, opent Lauren de aanval op Sydney vanwege haar aandeel in de steekpartij. Intussen trekt Sydney Sloane's loyaliteit in twijfel nadat hij is ontvoerd door Kazari Bomani, de spil van het Convenant. Jacks dekmantel komt in gevaar als hij Simon treft om informatie boven te krijgen over de twee jaar die Sydney kwijt is. Er Marshall gaat op zijn tweede missie met Sydney, waarbij hij zich voordoet als een gokker uit het Zuiden die veel inzet.

Sydney raakt zeer geëmotioneerd als ze tegenover Allison, alias dubbelganger Francie, komt te staan, die eerst dood werd gewaand maar nu een sleutelrol bij het Convenant blijkt te spelen. Laurens zoektocht naar Lazarey's moordenaar brengt haar dichter bij een connectie met Sydney. Sydney wordt met tegenzin benoemd als Sloane's CIA-contactpersoon.

Sydney ontwaakt uit een nachtmerrie waarin ze een engelachtige figuur ziet, en trekt vreemde buisjes uit haar mysterieuze litteken. Jack neemt drastische maatregelen om ervoor te zorgen dat de NSC nooit achter de waarheid komt over de door Sydney gepleegde moord op een Russische diplomaat. Ondertussen stemt Sydney in met een missie met Sloane om te voorkomen dat een besturingssysteem van een dodelijk wapen in verkeerde handen valt. Daarbij ontdekt ze een onwaarschijnlijke bondgenoot in de jacht op haar 'verloren' twee jaar.

Als Sydney door de NSC wordt vastgehouden, moeten Jack en Vaughn zich wel aansluiten bij Sloane om haar te redden. Met nog maar enkele uren te gaan voordat Sydney gedwongen wordt een radicale operatie om haar geheugen terug te krijgen, moeten ze een speciaal team samenstellen onder leiding van de freelancedetective Brill. Intussen staat Lauren voor een onmogelijke keuze: partij kiezen voor de NSC, die in haar ogen het juiste doet, of voor haar echtgenoot.

Sydney vertelt Jack over een droom waarin Will voorkwam. De identiteit van de mysterieuze 'St. Aidan' dwingt Sydney om een verbijsterde Will uit het getuigenbeschermingsprogramma te halen. Maar de achtervolging brengt de twee oude vrienden op ramkoers met Allison, de vrouw die hun beider levens verwoestte. Intussen worden Jack en Vaughn door een ijverige Lindsey gearresteerd omdat ze Sydney hielpen ontsnappen uit handen van de NSC. Sloane stelt onder druk van Lindsey een plan in werking om Sydney uit te schakelen.

Sydney komt eindelijk achter de schokkende waarheid over haar twee verloren jaren. De bron is verrassend: FBI-agent Kendall. Kendall lokt haar weg en praat onder vier ogen met haar aan boord van een Boeing 757. Volgens Kendall is Sydney gevangengenomen door het Convenant na haar ruzie met Francie/Allison, en is ze in Rusland ruim een jaar vastgehouden en gehersenspoeld om een moordenaar te worden.

Jack neemt contact op met een mysterieuze vrouw die banden met Irina heeft. Ze moet hem helpen Sydney en Vaughn te bevrijden, die gevangengenomen zijn en voor een Noord-Koreaans vuurpeloton zullen worden gebracht. Maar Jack komt in een merkwaardige situatie terecht als de vrouw zegt dat ze het reddingsplan niet in werking laat treden tenzij hij haar een dienst verleent: Sloane vermoorden.

Als ze ontdekken dat hooggeplaatste leden van het Convenant vermoord worden, worden Sydney en Vaughn eropuit gestuurd om de Doleac Agenda te vinden en zo een voordeel te behalen op de moordenaars. Maar zonder dat iemand het weet, is een oude bekende bezig om het Convenant te reorganiseren. Ondertussen gaan Sydney en Weiss aan de slag om bouwer van beveiligingssystemen Toni Cummings zover te krijgen dat hij de CIA wil helpen in te breken in a Lethal Response System.

Sydney en Vaughn worden door onbekende belagers in de val gelokt als ze een plasmabom proberen te onderscheppen. Lauren en Sark bestendigen hun nieuwe partnerschap, Sloane onthult een duister geheim aan dr. Barnett en Marshall gaat gebukt onder de spanningen van zijn recente vaderschap.

Sydney en Vaughn moeten de bommenmaker Daniel Ryan ervan overtuigen dat ze bij het Convenant horen om te achterhalen waar hij een bom heeft verstopt. Maar Sydney ontdekt dat haar banden met de bommenlegger hem tot een zelfmoordmissie kan aansporen.

Als Dixons kinderen door Sark worden ontvoerd, wendt hij zich tot Sydney in een wanhopige poging ze te redden. Ondertussen komt Laurens werk als dubbelspion onder grote druk te staan als de vader van wie ze is vervreemd, senator Reed, haar niet betrekt bij briefings. Maar ze laat zien wat ze waard is als ze zich aan Sloane onthult als de mol binnen de CIA.

Sydney en Vaughn zitten achter de Convenant-leider Kazari Bomani aan om een belangrijk puzzelstukje van het Rambaldi-raadsel te vinden. Ondertussen onthult Jack zijn twijfels aan senator Reed over de loyaliteit van zijn dochter Lauren, krijgt Laurens moeder met een tragedie te maken en neemt Vaughn een besluit over zijn huwelijk.

Sydney en Jack waarschuwen de sceptische Vaughn over hun vermoeden dat Lauren de mol is bij de CIA. Ondertussen nemen Bomani en Sark bezit van de Rambaldi-machine. Sydney en Vaughn moeten een Convenant-virus tegenhouden dat medische faciliteiten in de hele wereld aanvalt. Sloane's geheim wordt aan Jack onthult en Bomani begint z'n vertrouwen te verliezen in Laurens vermogen om haar Convenant-missies uit te voeren.

Nadat een verraden Vaughn ontdekt dat Lauren voor het Convenant werkt, krijgt hij te horen dat hij moet doen alsof er niets aan de hand is om de activiteiten van zijn vrouw te kunnen volgen. Maar er staat hem een flinke schok te wachten als hij de waarheid ontdekt over Laurens moeder, Olivia. Ondertussen weigert Jack Sloane te zuiveren van zijn misdaden en de executie uit te stellen. Een monnik - die de leer van Rambaldi aanhangt - onthult de identiteit van de Rambaldi-'Passenger' aan een geschokte Sydney.

Nadat Sydney ontdekt dat de Rambaldi-'Passenger' haar halfzus Nadia is, vragen Sydney en Jack aan Sloane, Nadia's vader, om hen te helpen haar op te sporen. Ondertussen wordt Vaughn, nadat hij een geheim over zijn vader te weten is gekomen van Thomas Brill, ontvoerd en gemarteld door Lauren en Sark, die zelf ook 'The Passenger' op de hielen zitten.

Sydney en Vaughn proberen Sloane en zijn dochter Nadia - Sydneys halfzus - op te sporen. Maar Lauren en Sark zitten ook achter Sloane en Nadia aan om de geheimen van Rambaldi te achterhalen. Ondertussen begint Vaughns obsessie met het vinden van Lauren hem op te breken. Sydney en Vaughn keren zich tegen een oude vijand, en Katya bekent dat ze zich aangetrokken voelt tot Jack.

Lauren pleegt op verbluffende wijze verraad om geheim materiaal van de CIA te stelen. Ondertussen komt Vaughn oog in oog te staan met zijn grootste angsten tijdens de zoektocht naar zijn vrouw. Nadia moet beslissen of ze haar vader Sloane kan vertrouwen, als ze zoekt naar Rambaldi's waardevolste voorwerp. Sydney krijgt een verpletterende onthulling te horen waardoor ze gaat twijfelen aan al haar zekerheden en iedereen die ze dacht te kunnen vertrouwen.