Audrey e Walter vanno fuori città per le vacanze di primavera, lasciando Drake, Josh e Megan a casa da soli. Prima di andarsene, i genitori danno ai figli 200 dollari da spendere per cibo ed emergenze, ma Drake spende subito tutto il denaro per comprare cose superflue, come un robot messicano e pacchetti di chewing-gum. Rimasti senza un soldo per mangiare, i tre si trovano al Premiere quando sentono una coppia dire che non hanno un posto dove stare. Drake e Josh approfittano della situazione, spacciando casa propria per un bed and breakfast e offrendo alla coppia di ospitarli a pagamento. All'inizio la messinscena regge, ma quando si presentano più di cinquanta ragazzi del college, in cerca di un alloggio per la notte, la situazione diventa a dir poco caotica. Nel frattempo, Megan cerca di convincere Drake e Josh a trattarla come un'ospite.

È il momento della Fiera della Scienza. Josh è sicuro di vincere il primo premio, fino al ritorno di Mindy Crenshaw. Josh arriva secondo come ogni anno, ma cambia atteggiamento nei confronti di Mindy. Dopo la Fiera della Scienza, infatti, sviluppa una forte simpatia per la ragazza, che lo ricambia, e senza rendersene conto i due iniziano a comportarsi come fidanzatini.

Da qualche tempo Walter torna sempre a casa tardi e parla spesso con un'altra donna. Drake e Josh iniziano a sospettare che Walter stia tradendo Audrey e decidono di prendere in mano la situazione, ma finiscono solo per prendere un granchio.

Quando il capo di Josh, Helen, si sottopone a un intervento chirurgico all'occhio con il laser, con conseguente cecità temporanea, chiede l'aiuto di Drake e Josh. Dopo che Drake vede l'appartamento super cool di Helen, completo di vasca idromassaggio, organizza una festa senza che Josh lo sappia. Sfortunatamente per lui, la vista di Helen ritorna nel bel mezzo della festa e la sua reazione sciocca sia Drake che Josh.

Tutti se la prendono con Megan quando critica le capacità di insegnamento di Josh.

Mindy tells Josh that she loves him and Josh slams the door in her face and runs to Drake, but Drake tells Josh that she is just trying to distract him so she can win the Science Fair.

Drake teases Josh that he can't get girls. So, Drake and Josh make a bet to see how many girls each of them can date in just one week. The rules are, every date must last at least one hour, you can't date someone you already know, and you can't date the same person twice.

Drake and Josh meet, "The Great Doheny", and find out that he relies on his new friends a little too much because he has lost everything including his career. In an attempt to get his career back for him, Drake and Josh find themselves in a tough situation.

Drake has taken advantage of Josh for the last time and Josh decides that he is done dealing with Drake. Drake says he's fine with this, but when Josh's life improves and Drake's goes down the drain this rocker begins crooning a different tune.