Avec le retour de Moriarty annoncé à travers Londres, le gouvernement britannique décide de blanchir Sherlock Holmes de la mort de Charles Augustus Magnussen. De retour à Baker Street et alors que John et Mary Watson deviennent parents, le détective attend le prochain coup du criminel. L'affaire étrange de la mort d'un adolescent va mener Sherlock Holmes sur la piste d'un homme traquant une série de bustes de Margaret Thatcher.

Plusieurs semaines ont passé depuis la mort de Mary Morstan. John a sombré dans la dépression, préférant confier sa fille à des amis, et a coupé les ponts avec Sherlock, qui vit cloîtré dans son appartement et a replongé dans la drogue. Malgré son état, le détective accepte la visite d'une femme qui se présente comme la fille de Culverton Smith, millionnaire philanthrope, dont elle aurait découvert le plus sombre secret. Sherlock pense alors avoir à faire à son ennemi le plus dangereux jusque-là.

Sherlock Holmes et John Watson ont découvert le plus grand secret de Mycroft : il a caché l'existence d'Eurus Holmes, leur sœur, psychopathe à l'intelligence redoutable. Traumatisé par sa sœur dans son enfance, la mémoire de Sherlock a fait un blocage complet sur son existence. Sherlock décide de la confronter dans sa prison, espérant débloquer ses souvenirs, mais Eurus l'attend.