E' di fronte alla commissione governativa che ha smantellato il CTU e che rischia di incriminarlo Jack Bauer, quando viene prelevato dall'agente speciale Renée Walker: la nazione è minacciata da un gruppo terroristico interno, e sembra che sia coinvolto un ex collega e amico che Jack credeva morto.

Analizzando i file di Tony e i movimenti del gruppo responsabile del rapimento di Michael Latham, Jack e Renée riescono a rintracciare un uomo che potrebbe avere incontrato Tony. Questi però lo fa uccidere prima che possa rivelare alcunché a Jack. Intanto la presidente Taylor prepara la spedizione delle forze militari in Sengala.

Ormai il legame tra l'azione organizzata da Tony e la situazione in Sengala è conclamato, e la presidente Taylor si raccomanda con le massime autorità di competenza perché si faccia il possibile per ottenere informazioni necessarie a risolvere la crisi da Tony Almeida,. Questi però, durante l'interrogatorio, lancia a Jack un segnale molto significativo...

Jack riesce a fare fuggire Tony dagli uffici dell'FBI e si rirtova al fianco di altre deu vecchie conoscenze: Bill Buchanan e Chloe O'Brian, che continuano l'opera del CTU nascostamente ad un governo corrotto e che stanno aiutando Tony nel suo lavoro sotto copertura. Jack sarebbe per loro un alleato prezioso...

Jack e Tony sono costretti a ingegnarsi per fare uscire Matobo e sua moglie dalla camera di sicurezza, ma quando stanno per partire con il loro prigioniero vengono raggiunti dall'agente Walker, e devono catturare anche lei. Intanto il first gentlemen Henry ottiene notizie conclusive sulla sorte del figlio, ma il prezzo da pagare è molto alto...

Dubaku dà l'avvio a un nuovo attacco a uno stabilimento chimico di Kidron, nell'Ohio, ma l'operazione viene fermata quando Jack e i suoi arrivan al suo nascondiglio. Nel frattempo Janis aiuta il direttore dello stabilimento a evitare che ci siano vittime prendendo manualmente il controllo delle valvole, e Ethan comincia a preoccuparsi seriamente per l'assenza del First Gentleman.

Jack e Bill riescono a ottenere un incontro con la presidente per chiedere le autorizzazioni necessarie per la loro caccia a Dubaku. Questi, intanto, procede al rapimento di Henry per utilizzarlo come ostaggio per ottenere il ritiro della truppe americane dal Sangala.

Jack e Renee riescono a rintracciare l'ignara fidanzata di Dubaku, la quale, una volta scoperti i piani del suo uomo, accetta di aiutarli a catturarlo prima che lasci il paese. Intanto Chloe O'Brian viene chiamata all'FBI, ma si trova ostacolata nel suo lavoro. La Presidente Taylor è sconvolta quando viene a sapere cosa è successo a suo marito.

Dubaku sta per lasciare gli Stati Uniti, ma la decisione di portare con sé la fidanzata non si rivela molto intelligente. Jack e Renee riescono quindi a rintracciarli. Nel frattempo le talpe all'interno dellFBI sono scoperte grazie all'abilità di Chloe.

Jack e Tony preparno un piano per interrogare Burnett nella Casa Bianca senza coinvolgere Bill, ma grazie a Janis Gold vengono scoperti e Jack viene fermato proprio mentre stava per ottenere da Burnett informazioni sull'imminente attentato.

Juma e i suoi uomini riescono a penetrare nella Casa Bianca sterminando il personale dei serivizi segreti, e costringendo il Presidente Taylor, scortato da Jack Bauer, e rinchiudersi in una camera di sicurezza. Impossibilitato a mettere le mani sulla donna, Juma chiede al contatto che ha reso possibile l'attacco un altro aiuto con la minaccia di venire meno al loro accordo.

Mer merito dell'astuzia di Jack e dell'eroismo di Bill Buchanan, la Presidente Taylor riesce a salvarsi e il generale e i suoi uomini vengono uccisi. Grazie all'orecchio vigile di Bill, però, Jack è venuto a sapere che c'è una minaccia ancora più spaventosa in agguato. Non sarà facile però convincere l'FBI a lasciargli interrogare Burnett...

Jack riesce a sfuggire all'FBI e segue una traccia sull'uomo che ha cercato di incastrarlo che lo conduce al Senatore Mayer. Nel frattempo, però, Larry riesce a convincere Morris O'Brian ad aiutarlo in cambio dell'immunità per Chloe. Alla Casa Bianca, Ethan sospetta che Olivia abbia passato informazioni delicate a un reporter.

Jack recluta Tony per infiltrare la base di Starkwood in Virginia e recuperare le armi biologiche. La missione è però compromessa per salvare la vita a un poliziotto della Port Authority. Nel frattempo Ethan Kanin rassegna le dimissioni.

Jack viene soccorso dall'unità di emergenza e trasportato all'FBI: non è contagioso, ma è stato infettato da un morbo artificiale simile all'encefalite della variante Creutzfeldt-Jakob ma a decorso fulmineo, e immancabilmente fatale. Intanto Tony, prigioniero di Starkwood, viene salvato sa un collaboratore di Jonas Hodges.

Larry è costretto al ritiro dalla base di Starkwood, ma Tony rimane all'interno e cerca di rintracciare le armi con l'aiuto del capo del consiglio della compagnia. Intanto Jack comincia ad accusare i primi sintomi della malattia, e Olivia deve tenere a bada il suo amico reporter che vuole pubblicare l'intera storia rischiando di causare il panico nella popolazione.

Jonas Hodges riesce a constringere la presidente a sospendere l'attacco a Starkwood e a ottenere un incontro alla Casa Bianca. Ma all'FBI Jack capisce che cosa sta accadendo e convince Moss a preparare un intervento con l'aiuto essenziale di Tony.

Le condizioni di Jack peggiorano ma lui insesite a partecipare alle indagini per scoprire la talpa. Renée è gravemente colpita da un decesso, e Jonas Hodges riceve un ultimatum dai suoi capi.

La nazione è ancora vulnerabile agli attacchi terroristici mentre la vita di Jonas Hodges è in bilico, e il suo capo rappresenta l'epicentro della minaccia crescente. Nel frattempo, Jack cerca di rivelare il tradimento di Tony Almeida.

Jack torna sul campo per aiutare l'FBI a scovare Tony e l'arma biologica di cui è in possesso, ma le sue condizioni continuano a peggiorare. Intanto Tony usa il fratello di un musulmano come ostaggio per costringere l'uomo a prendersi la responsabilità dell'imminente attacco.

Jack e l'FBI lottano contro il tempo per mettere le mani sul contenitore batteriologico prima che la sostanza che contiene venga liberata nella metropolitana. Intanto Olivia è nuovamente costretta a fare un patto che non le piace, e Kim si accorge di essere seguita da qualcuno.

Jack libera Tony e l'agente Walker guida il team che ha l'obiettivo di mettere in salvo Kim Bauer. Nel frattempo, Aaron Pierce continua ad avere sospetti su Olivia Taylor e il suo ruolo nell'omicidio di Jonas Hodges.

Jack si preparara ad una fine che sembra ormai inevitabile, mente la presidente Taylor affronta l'ennesima scelta difficilissima.