Sono passati quasi due anni da quando Jack è stato preso in custodia dal Governo Cinese. Durante le ultime 11 settimane, gli Stati Uniti sono stati sotto assedio, minacciati da una serie di attentati dinamitardi. Le Agenzie governative sospettano come primi indiziati gli estremisti islamici e il Presidente Wayne Palmer è costantemente sotto pressione: il suo Consigliere, Tom Lennox, suggerisce di imprigionare tutti i cittadini islamici presenti nel Paese a scopro cautelativo, ma Karen Hayes, direttrice dell'NSA, si oppone fermamente a queste drastiche misure. Bill Buchanan, direttore del CTU, e Curtis Manning organizzano un incontro con i diplomatici Cinesi per ottenere il rilascio di Jack Bauer. Jack è in condizioni pietose e non ha proferito parola per 20 mesi. Bill lo informa che sono in contatto con Abu Fayed, un terrorista, che è disposto a guidarli all'uomo responsabile del terrore dilagante che sta opprimendo il Paese. Purtroppo Fayed, in cambio della sua collaborazione, ha chiesto la vita di Jack, responsabile della morte di suo fratello. Bauer accetta le condizioni, grato che la sua morte sarà utile per salvare vite umane. Nel frattempo un musulmano viene tratto in arresto dall'FBI e una famiglia di Los Angeles accoglie il figlio dell'indiziato per offrirgli aiuto. Nonostante gli sforzi di Chloe e Morris, Jack viene consegnato a Fayed, ma mentre viene torturato scopre che il suo sacrificio non è servito a niente e decide di scappare.

Jack cerca di rintracciare Assad per avvisarlo dell'imminente attacco aereo, Assad decide di aiutare Jack a localizzare Fayed, ma Bauer teme di non essere più in grado di svolgere il suo lavoro. Ahmed viene scoperto ed è costretto a prendere drastiche misure. La sorella del Presidente, Sandra, fa parte di un'organizzazione per la difesa dei diritti civili e scopre che l'FBI sta indagando su di lei e sull'associazione.

Assad escogita un piano astuto per manipolare gli agenti di Fayed, usandoli per scoprire il nascondiglio del loro capo. Ahmed usa la famiglia di Ray come leva per costringerlo a consegnare un misterioso pacchetto. Fayed contatta il Presidente per sottoportgli le sue richieste mentre Jack è preoccupato per il comportamento di Curtis, apertamente ostile nei confronti di Assad.

Ray costringe Ahmed a liberare la sua famiglia, ma il risultato non è quello sperato, Chloe fa da mediatrice tra Morris e Milo mentre Walid scopre delle informazioni nel centro di detenzione che potrebbero essere utili al CTU. Wayne garantisce il perdono presidenziale ad Assad, considerato l'aiuto che ha offerto a Jack, ma il gesto suscita le ire di Curtis. Jack segue una traccia che Jillian ha dato alla polizia, ma ormai è troppo tardi e Fayed lancia un devastante attacco facendo esplodere un ordigno nucleare a Valencia.

Wayne si prepara a parlare al Paese mentre L.A. si prepara ad affrontare il fall-out radioattivo dovuto all'esplosione della bomba. Grazie a una traccia fornita da Assad, Jack scopre che suo padre è coinvolto nell'attentato e si rivolge a suo fratello Graem per avere delle spiegazioni, nel frattempo Fayed sta cercando un modo per detonare le quattro bombe restanti. L'FBI, con somma indignazione di Sandra, costringe Walid a indossare un microfono per ottenere informazioni dagli altri detenuti.

Jack costringe suo fratello a portarlo nell'ufficio di McCarthy con la speranza di trovare un indizio sull'ubicazione di suo padre. Lennox ricatta Karen che è costretta a rassegnare le dimissioni, l'operazione condotta dall'FBI con Walid finisce in un disastro mentre Nadia Yassir, sostituta di Buchanan, ha dei problemi per via delle nuove misure di sicurezza al CTU.

La lealtà di Jack è messa a dura prova quando scopre che Graem è coinvolto nell'omicidio di David Palmer. Wayne organizza una riunione di Gabinetto per discutere delle misure drastiche proposte da Lennox. Sandra si occupa di Walid, rimasto ferito durante il fiasco dell'FBI, McCarthy rapisce Morris e lo costringe ad armare gli ordigni nucleari.

Jack viene a sapere che suo fratello è morto in seguito al suo interrogatorio. Fayed costringe Morris ad aiutarlo nel suo piano, Jack riesce a salvare O'Brian, ma è tardi: Fayed scappa con le tre testate armate e pronte ad esplodere. Lennox sta considerando di dimettersi dalla sua carica, ma Reed suggerisce un piano che potrebbe ribaltare la situazione. Wayne si incontra con Assad e cerca di convincerlo a rinunciare pubblicamente al terrorismo.

Jack viene ingannato e finisce in una trappola di suo padre che nel frattempo ha preso Josh Bauer come ostaggio. Assad sta preparando un comunicato per la conferenza stampa, Fayed si mette in contatto con Gredenko, un ex Generale della Guerra Fredda. Wayne si rifiuta di mettere in atto le drastiche misure suggeritegli dai suoi consiglieri nonostante il Vice Presidente faccia pressioni perchè riconsideri il suo accordo con Assad.

Marilyn racconta la verità a Jack sulla parte sostenuta da suo padre negli eventi della giornata e insieme cercano di scoprire dove si trovano Phillip e Josh. Morris torna a lavoro, ma si ritrova sotto pressione e cede a una vecchia abitudine, Lennox scopre le vere intenzioni di Reed e cerca di impedire che il suo piano abbia successo.

Lennox tenta disperatamente di scappare per avvisare il Presidente prima che sia troppo tardi. Wayne nel frattempo è impegnato negli ultimi preparativi prima del suo discorso con Assad. Chloe continua a coprire Morris ma Nadia comincia ad avere dei sospetti. Jack entra in contatto con l'ex Presidente Logan i cui contatti con Anatoly Markov dell'ambasciata russa, possono aiutarlo a rintracciare Gredenko.

Il Presidente Palmer è in gravi condizioni e il Vice Presidente Daniels assume temporaneamente la carica, mettendo in atto il suo piano di sicurezza. Lennox fa i nomi dei cospiratori, ma Daniels lo tiene in suo potere. Nel frattempo Karen cerca di ritornare al suo vecchio lavoro, Jack e Logan si recano al consolato Russo ma non ottengono risultati e Jack è costretto a prendere provvedimenti: irrompe nell'ambasciata e prende Markov in ostaggio.

Mentre Jack scappa dalle guardie del consolato russo, Mike Doyle guida una squadra d'assalto per catturare Markov e salvare Jack. Logan si mette in contatto con Martha per chiederle di chiamare la moglie del Presidente Russo in modo da disinnescare quella che rischia di diventare una grave crisi diplomatica. Gredenko si prepara ad attaccare il prossimo obiettivo, mentre il Vice Presidente da un ultimatum ad un ambasciatore del Medio Oriente per ottenere collaborazione nella caccia alle ultime testate nucleari.

Jack torna al CTU e riceve delle notizie devastanti che riguardano Audrey, Gredenko lancia la testata tattica contro la città di San Francisco. Il CTU scopre di avere una talpa al suo interno che sta interferendo con i loro tentativi di abbattere il missile. Karen trova in Lennox un possibile alleato mentre Daniels procede con il suo folle piano di attaccare il paese natio di Fayed, rischiando di scatenare una guerra con tutto il Medio Oriente.

Karen spinge Sandra a risvegliare Wayne dal coma, con la speranza di fermare Daniels dallo scatenare un conflitto mondiale. Doyle scopre le prove per affermare l'innocenza di Nadia e Jack, grazie alle informazioni ricevute dal CTU, riesce finalmente a mettere le mani su Gredenko.

Wayne si sottopone a un trattamento rischioso per rimanere cosciente e combattere Daniels per la presidenza. Gredenko accetta di collaborare con il CTU in cambio dell'amnistia, ma in realtà fa in modo da aiutare Fayed a evitare la cattura. Doyle costringe Nadia ad aiutarlo a trovare informazioni scabrose su Milo.

Wayne continua a rischiare la sua salute e decide di sferrare lui stesso un attacco contro il Medio Oriente. In realtà è soltanto un bluff per ottenere collaborazione. Jack si rende conto che tutte le torture del mondo sono inutili con Fayed e con l'aiuto di Doyle escogita un tranello per farsi condurre alle rimanenti testate nucleari. Jack riesce finalmente a mettere gli ordigni al sicuro e a eliminare Fayed una volta per tutte. Purtroppo non ha il tempo di godersi la vittoria perchè riceve una telefonata scioccante dal suo ex aguzzino, Cheng.

Cheng richiede un circuito stampato dalla valigetta con i codici nucleari in cambio della vita di Audrey. Jack chiede aiuto a Chloe ma il loro piano viene mandato all'aria da Morris. Dopo aver giurato di essere disposto a sacrificarsi per evitare che Cheng ottenga la scheda madre, Jack ottiene il permesso dal Presidente di andare avanti con la missione. Mentre Palmer sta rientrando formalmente alla Casa Bianca, muore per un'emorragia cranica, lasciando la presidenza a Daniels.

Jack organizza un incontro con Cheng per effettuare lo scambio. Doyle cerca di rintracciarlo con l'aiuto del CTU. Karen è costretta a prendere una grave decisione che mette a rischio la carriera di Buchanan. Daniels assume formalmente la carica presidenziale e revoca l'autorizzazione al piano di Jack. Audrey è libera, ma in stato catatonico e Jack è tratto in arresto prima che abbia disabilitato il circuito stampato con la quale Cheng è fuggito.

Nadia autorizza una tecnica di interrogatorio per Audrey che potrebbe costarle la vita. Doyle decide di aiutare Jack a scappare con la speranza di salvare Audrey da un ennesimo danno neurologico. Grazie a una talpa alla Casa Bianca, il Presidente Russo scopre che la Cina è in possesso dei suoi codici nucleari e rivolge un ultimatum al neo Presidente Daniels.

Jack è trattenuto in custodia al CTU mentre Cheng scopre che il circuito è danneggiato. Lennox decide di usare la 'talpa' per fare arrivare false notizie al Presidente Russo, con la speranza di calmare le acque. Chloe e Morris cercano di mantenere un distacco professionale dopo che la loro relazione è finita. Cheng prende controllo del CTU per rapire Josh, in modo da poterlo consegnare a Phillip che ha accettato di riparare il circuito in cambio di suo nipote.

Jack tenta l'impossibile per salvare le persone tratte in ostaggio al CTU. Riesce a intercettare Cheng che sta per consegnare Josh a suo nonno, ma è costretto a lasciar scappare il cinese per salvare la vita di suo nipote. Lennox continua a sorvegliare Lisa che sta per dare informazioni fasulle a Mark. Il piano prende una piega inaspettata e la situazione va di male in peggio. Nadia si trova ad affrontare un'indagine per la fuga di notizie al CTU mentre una decisione di Daniels mette Doyle contro Jack.

Doyle porta Josh da Phillip con la speranza di recuperare il circuito rubato, ma la sua coscienza non gli da pace. Karen rischia la sua carriera aiutando Jack a evadere. Jack e Bill rintracciano Phillip, ma nello scontro Doyle rimane gravemente ferito. Nadia incontra il fratello di Milo, morto per salvarle la vita. Chloe accusa un misterioso malore che la colpisce nel momento sbagliato.

Il CTU scopre il nascondiglio di Phillip e Daniels ordina un attacco aereo, una manovra disperata per placare i Russi. Jack e Bill riescono a salvare Josh prima che gli aerei sgancino le loro bombe, ma mentre Josh e Bill tornato al CTU, Jack si reca da Heller, sfogando la sua ira per come è stato trattato dopo tutto quello che ha fatto per il Paese. Lennox convince Daniels a non intraprendere provvedimenti nei confronti di Bill e Karen. Chloe ha una notizia scioccante per Morris, e mentre Jack dice addio a Audrey, Josh riabbraccia sua madre al CTU.